全球新药进展早知道 06-28

2023-06-28

First in Class优先审批临床结果

药物研发进展

1.优时比FcRn单抗获FDA批准上市，治疗全身型重症肌无力

6月27日，优时比（UCB）宣布，美国FDA已批准该公司皮下注射靶向新生儿Fc受体（FcRn）单抗Rystiggo（rozanolixizumab）上市，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性成人全身型重症肌无力（gMG）。此次批准是基于关键的III期MycarinG研究数据，在该研究中，rozanolixumab在AChR MuSK抗体阳性MG患者的MG特异性结局中显示出显著统计学和临床意义上的改善。从基线到第43天，rozanolixizumab显著降低MG-ADL（重症肌无力日常生活活动）评分。此外，与安慰剂组相比，rozanollizumab（7mg/kg和10mg/kg）组患者MG-ADL改善≥2分患者比例更高（p＜0.001），定量重症肌无力量表（QMG）评分改善≥3分以及重症肌无力综合评分改善≥3分的患者比例也更高，说明这些评估指标的改善具有临床意义。Rozanollizumab显示出可接受的安全性和耐受性，两个剂量间TEAE发生率相似。与安慰剂组相比，rozanollizumab组TEAE发生率更高 (7mg/kg组81.3%，10mg/kg组82.6%，安慰剂组67.2%)。最常见的TEAE为头痛、腹泻、发热和恶心。据报道，与安慰剂组相比，rozanollizumab组头痛发生率更高，大多数为轻中度，重度病例通常使用非阿片类镇痛药进行治疗。

2.联拓生物引进心血管创新疗法mavacamten在新加坡获批

6月27日，联拓生物宣布，其心肌肌球蛋白抑制剂mavacamten（商品名：Camzyos）正式获得新加坡卫生科学局的上市批准，用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者。值得一提的是，今年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已接受mavacamten用于治疗有症状的oHCM成人患者的新药上市申请，并将其纳入了优先审评。oHCM是一种慢性进行性疾病，可使心壁增厚，使心脏难以正常扩张并充满血液，导致多种衰弱症状和心脏功能障碍。造成oHCM最常见的原因是肌节的心肌蛋白发生突变，过量的肌球蛋白-肌动蛋白横桥的形成和超松弛状态的失调正是该疾病的机理特征。在oHCM患者中，血液离开心脏的左心室流出道（LVOT）被增厚的心肌阻塞。因此，该病也与房室颤动、卒中、心力衰竭和猝死的风险增加有关，急需新疗法来治疗患者。Mavacamten是一种心肌肌球蛋白选择性的别构可逆性抑制剂，适用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA）心功能II-III级的oHCM成人患者，以改善功能能力和症状。该产品通过调节能进入“可结合肌动蛋白”（产生收缩力）状态的肌球蛋白头数量，从而减少动力产生（收缩期）及残留（舒张期）横桥形成的概率。在oHCM患者中，mavacamten将整体肌球蛋白群转变到节能、可募集的超松弛状态，抑制肌球蛋白可减少动力性左心室流出道梗阻，并改善心脏充盈压。联拓生物首席执行官王轶喆博士表示，联拓生物致力于将mavacamten带给全亚洲的oHCM患者。该药目前已在新加坡及中国澳门地区获得上市批准，同时联拓生物在中国大陆和香港地区也已提交了新药上市申请。他们期待继续与各地区的监管机构紧密合作，更快地将这一充满希望的全新治疗选择带给有需要的患者。

3.扬子江药业超20亿元引进！新一代质子泵抑制剂在中国申报上市

6月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，大熊制药（Daewoong Pharmaceuticals）、扬子江药业及旗下海尼药业共同递交了5.1类新药盐酸非苏拉生片的上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是大熊制药研发的一款新型钾离子竞争性酸阻滞剂类药物fexuprazan（DWP14012），扬子江药业及旗下海尼药业通过一项超20亿元的合作获得了其在中国的开发和销售权利。目前，质子泵抑制剂（PPI）已被广泛用于治疗胃食管反流病。据介绍，fexuprazan是一款新型钾离子竞争性酸阻滞剂类药物（P-CAB）。与传统质子泵抑制剂不同，P-CAB可直接抑制H+/K+-ATP酶，而无需在强酸环境下活化，无论H+/K+-ATP酶活化与否，P-CAB均可与之结合。作为新一代质子泵抑制剂，fexuprazan能够可逆地阻断分泌胃酸的质子泵，用于治疗胃食管反流病。由于fexuprazan片剂不需要活化过程，因此从初始给药开始具有快速的治疗作用，半衰期较长，从而可以高度有效地改善夜间胃灼热的症状。特别是给药第3天，夜间烧心症状的改善率高于对照药，证明其在临床试验中具有极好的效果。此外，fexuprazan还有一个优点是可以与食物同服或不与食物同服。此前，fexuprazan已在一项治疗糜烂性食管炎患者的3期临床试验中取得良好的疗效和安全性数据。在治疗第8周，患者显示出99%的黏膜愈合率；而且无论从白天还是晚上开始服药，fexuprazan均可立即改善胃灼热症状；此外，该药还被证实可改善胃食管反流病的一个非典型症状——咳嗽。

4.梯瓦醋酸格拉替雷获得NMPA批准上市，治疗多发性硬化症

6月26日，梯瓦的醋酸格拉替雷注射液获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗多发性硬化症。多发性硬化症是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。多在成年早期发病，大多数患者为反复发作的神经功能障碍，随着时间推移最终造成永久性残疾，是青年患者最常见的非创伤性致残性疾病。醋酸格拉替雷是一种由四种氨基酸 (谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸和酪氨酸) 组成的肽段共聚物混合物。该药物最早于1996年获得FDA批准上市，有20mg和40mg两种版本，前者需每日注射，后者需每周注射3次。目前MS无理想治疗方法，疾病修饰治疗（DMT）是MS缓解期的标准治疗方案，而醋酸格拉替雷是全球治疗复发型MS的经典DMT药物，在临床应用超过20年。醋酸格拉替雷也是梯瓦公司开发的最畅销的多发性硬化症药物，年销售额曾达到43.28亿美元。2021年7月，梯瓦向NMPA递交了醋酸格拉替雷的上市申请。醋酸格拉替雷的主要优势在于，一方面，安全性高，拥有25年随访数据；另一方面，治疗效果佳，拥有27年随访数据。如今，醋酸格拉替雷的上市，为中国MS患者增添了一个新的治疗选择。

5.腰围大幅下降！礼来重磅疗法3期试验结果发布于《柳叶刀》

近日，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，其两种剂量（10 mg和15 mg）的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂tirzepatide，在治疗肥胖症或超重，且患有2型糖尿病患者群体的全球性3期临床试验中，与安慰剂组相比可造成患者显著的体重下降。相关试验数据在美国糖尿病协会（ADA）第83届科学会议研讨会上公布，并同时发表在《柳叶刀》期刊上。礼来已完成向FDA递交tirzepatide用于治疗带有体重相关共病的肥胖或超重患者的监管申请，并预计于2023年年底获得审评结果。肥胖已经成为一个全球性问题。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。Tirzepatide于2022年5月获得美国FDA批准（商品名：Mounjaro），用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。在所公布的SURMOUNT-2临床3期试验结果显示，tirzepatide达成两个共同主要终点和所有关键次要终点。在那些遵循治疗方案的患者中，使用10 mg与15 mg tirzepatide的患者队列平均体重分别减少了13.4%（29.8磅或13.5公斤）和15.7%（34.4磅或15.6公斤），此数值于安慰剂组仅为3.3%（7.0磅或3.2公斤）。此外，分别有81.6%与86.4%使用10 mg与15 mg tirzepatide治疗的患者至少达成5%的体重下降，此数值在安慰剂组仅为30.5%。

6.礼来三重受体激动剂retatrutide 2期试验结果惊艳

6月27日，顶尖医学杂志《新英格兰医学杂志》发布了礼来（Eli Lilly and Company）靶向三种激素受体的在研减重疗法retatrutide（LY3437943）于2期临床试验的亮眼结果。分析显示，有83%使用12 mg剂量的肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，达成至少15%的体重下降。根据行业媒体STAT的报道，这是迄今为止达成最高减重幅度的药品。Retatrutide是礼来的在研靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素样肽1和胰高血糖素受体的激动剂，开发用以治疗2型糖尿病与肥胖患者。这次所公布的试验是一项随机双盲、安慰剂为对照的2期临床试验，共有338位患者入组，目的为检视retatrutide在治疗肥胖或带有至少一项体重相关共病的超重成人患者的疗效与安全性。患者被随机分配接受一周一次不同剂量retatrutide的皮下注射。试验的主要终点是体重从基线到24周的变化百分比。次要终点包括安全性、体重从基线到48周的变化百分比，以及体重下降至少5%、10%或15%以上的百分比。安全性方面，接受retatrutide治疗患者中最常见的不良事件为胃肠道不良事件；这些事件与剂量相关，严重程度大多为轻度至中度，采用较低的起始剂量（2 mg vs 4 mg）可部分缓解所引起的不良事件。

7.英矽智能抗纤维化新药完成2期临床首例患者给药

6月27日，英矽智能（Insilico Medicine）宣布，该公司自主研发的抗纤维化小分子候选药物INS018_055已完成2期临床试验首例患者给药。根据英矽智能新闻稿介绍，这是一个在生成式人工智能赋能下发现和设计的潜在“first-in-class”抗纤维化候选药物，具有人工智能发现的新颖靶点和人工智能设计的新型分子结构。特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性瘢痕性肺部疾病，其特点是肺功能进行性和不可逆的下降。由于发病、进展较为隐秘，多数患者确诊时病情已发展到中晚期。考虑到疗法有限、预后整体不理想等现状，IPF领域仍存在较大的未被满足临床需求。在中国，IPF已于2018年被收录于《第一批罕见病目录》。据悉，本次完成首例患者给药的是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，旨在评价INS018_055口服给药12周，用于治疗特发性肺纤维化受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性。英矽智能于2023年4月开启该候选药在中国的患者招募，并于2023年6月获得美国FDA临床试验批件，同步在美国开展针对INS018_055的2期临床试验。英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，INS018_055是由英矽智能自主研发的潜在“first-in-class”小分子抑制剂，同时具有抗纤维化和抗炎症潜力。启动INS018_055的2期临床试验的首例给药不仅是英矽智能的重要一步，也是中国乃至全球人工智能制药领域的又一个里程碑。他们期待INS018_055为全球患者带来新选择，也期待人工智能制药交出更高效的成绩单。

8.功能性治愈糖尿病的希望！干细胞疗法让患者脱离胰岛素治疗

近日，Vertex Pharmaceuticals宣布，其在研干细胞衍生、完全分化的胰岛细胞疗法VX-880，在治疗1型糖尿病（T1D）患者的1/2期临床试验中获得积极结果。接受VX-880治疗的所有6例患者均显示内源性胰岛素分泌，糖化血红蛋白（HbA1c）检测显示血糖控制改善。其中两名随访超过1年的患者不再依赖外源胰岛素治疗。T1D是由于胰腺中产生胰岛素的胰岛细胞遭到破坏，导致胰岛素生成减少和血糖控制受损。胰岛素的缺乏导致高血糖水平。高血糖可导致糖尿病酮症酸中毒，随着时间的推移，还可导致并发症，如肾病/衰竭、眼病（包括视力受损）、心脏病、卒中、神经损伤甚至死亡。由于胰岛素给药系统的局限性和复杂性，在T1D患者中难以实现并维持血糖控制平衡。目前的标准治疗不能解决疾病的根本原因，除胰岛素外，用于治疗T1D的治疗选择有限，尚无治愈糖尿病的方法。VX-880是一种在研干细胞来源、完全分化、产生胰岛素的同种异体胰岛细胞疗法。VX-880有可能通过恢复胰岛细胞功能，包括葡萄糖反应性胰岛素产生，恢复机体调节葡萄糖水平的能力。VX-880通过肝门静脉输注给药，需要长期免疫抑制治疗以保护胰岛细胞免受免疫排斥。这一试验结果显示，2例接受VX-880治疗的患者在最后一次输注后接受了至少12个月的随访，这两名患者均达到研究的主要终点，在接受治疗第90天至第12个月期间消除严重低血糖事件，并且HbA1c下降至<7.0%或与基线相比至少下降1%。

9.华领医药公布多格列艾汀在认知功能障碍方面的研究潜力

6月26日，华领医药宣布在第83届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上展示了其创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）的多项基础和临床研究成果。一项基础研究表明，低剂量的多格列艾汀具有减缓糖尿病大鼠血糖升高和预防认知功能障碍方面的潜力。另有多项研究进一步证明了多格列艾汀可以修复2型糖尿病患者胰岛功能，为多格列艾汀所致糖尿病缓解提供了更多机制上的解释。在中国，多格列艾汀已于2022年10月获批用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。GK（Goto-Kakizaki）大鼠是非肥胖型的2型糖尿病（T2DM）大鼠模型。随着年龄的增长，GK大鼠逐渐自发表现出胰岛素抵抗、胰岛功能下降和高血糖等糖尿病相关表型，同时既往多项研究指出GK大鼠随年龄增长会产生认知记忆相关退行性变化。该研究旨在阐明高血糖与认知障碍之间的潜在联系和相关性，并探索低剂量多格列艾汀长期用药对于GK大鼠的血糖升高和认知功能退化的保护作用。研究表明，相比于溶媒对照组，多格列艾汀低剂量给药26周，GK大鼠的空腹血糖升高趋势得到显著遏制，且记忆功能得到有效保护；多格列艾汀低剂量长期用药，阻止了GK大鼠海马区胰岛素受体的蛋白表达量降低，稳定GK大鼠海马区葡萄糖转运体的蛋白表达水平。上述研究提示，多格列艾汀通过保护GK大鼠机体糖代谢功能，遏制GK大鼠脑内糖代谢功能下降，发挥保护记忆功能的作用。也就是说多格列艾汀可有效遏制自发型糖尿病大鼠随年龄增长引起的血糖升高和认知功能障碍的疾病进程，在认知功能障碍预防方面具有潜力。该研究为多格列艾汀的潜在治疗领域提示了新的方向。

机构