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全球新药进展早知道 08-31

2023-08-31

研发

·原创

临床失败临床结果优先审批First in Class

药物研发进展

1.百济神州抗PD-1单抗替雷利珠单抗注射液新适应症上市申请获受理

8月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，百济神州递交了抗PD-1单抗替雷利珠单抗注射液的新适应症上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是该产品在中国递交的第13项适应症上市许可申请，此前该药已在中国获批11项适应症，另有一项适应症的上市申请正在审评中。为对比替雷利珠单抗联合化疗（A组）和安慰剂联合化疗（B组）作为未经治疗的ES-SCLC患者一线治疗有效性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床试验RATIONALE-312结果显示，相较于化疗，联合疗法在未经治疗的ES-SCLC患者中展现出OS优效性。试验未发现新的安全性警示。替雷利珠单抗（商品名：百泽安）是一款人源化IgG4抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，设计目的旨在最大限度地减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合，帮助人体免疫细胞检测和对抗肿瘤。临床前数据表明，巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞，从而降低了抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。目前，替雷利珠单抗全球临床开发项目已在超过30个国家和地区开展超过20项注册相关的试验，入组超过1.2万例患者。在中国，替雷利珠单抗已获批11项适应症，涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）、鼻咽癌、胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌等等。其中，包括于今年在中国获批的两项新适应症：联合化疗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC，以及一线治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性G/GEJ腺癌患者。此外，该产品用于一线不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的上市申请目前也正在审评中。

2.迪哲医药JAK1抑制剂戈利昔替尼胶囊拟纳入优先审评

8月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，迪哲医药的戈利昔替尼胶囊拟纳入优先审评，拟定适应症为：既往至少接受过一次标准治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。公开资料显示，戈利昔替尼是一款高选择性JAK1抑制剂，正在中国、美国、韩国和澳大利亚等地开展关键性临床试验，并已获得美国FDA授予治疗r/r PTCL的快速通道资格。8月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，迪哲医药的戈利昔替尼胶囊拟纳入优先审评，拟定适应症为：既往至少接受过一次标准治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。公开资料显示，戈利昔替尼是一款高选择性JAK1抑制剂，正在中国、美国、韩国和澳大利亚等地开展关键性临床试验，并已获得美国FDA授予治疗r/r PTCL的快速通道资格。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）为恶性非霍奇金淋巴瘤，预后极差。目前PTCL的一线治疗方案仍以蒽环类药物为基础的CHOP或CHOP样化疗方案为主，但一线治疗后缓解的患者仍存在极高复发风险。一线治疗缓解后复发或治疗后未缓解的复发/难治性病例预后极差，患者缺少有效治疗手段。根据迪哲医药早前发布的新闻稿，戈利昔替尼是新一代口服、高选择性JAK1抑制剂，对治疗多种血液肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病都有潜在疗效。迪哲医药通过转化科学研究注意到，JAK/STAT通路可能介导PTCL的发生发展，是治疗PTCL的高潜力靶点，并通过体外和体内多种研究模型验证了戈利昔替尼抗肿瘤活性。基于这些研究发现，迪哲医药随即在全球开展戈利昔替尼用于治疗复发/难治性PTCL的临床研究，这也是戈利昔替尼首个开发的适应症。

3.一线治疗这类癌症！百时美施贵宝”first-in-class”疗法获FDA再次批准

近日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）宣布，美国FDA批准其药品Reblozyl（luspatercept）用于治疗既往未使用红细胞生成刺激剂（ESA初治）的极低至中危骨髓增生异常综合征（MDS）成人患者的贫血，这些患者可能需要定期输注红细胞（RBC）。该扩展适应症获批使该药物成为MDS一线疗法是基于关键性3期COMMANDS试验的中期结果，在该试验中，无论患者的环铁粒幼细胞状态如何，Reblozyl均表现出了优于ESA药物epoetin alfa的疗效，即伴随RBC输血非依赖性（RBC-TI）和血红蛋白（Hb）的升高。MDS是一种罕见的血液癌症，会逐渐影响患者骨髓产生正常血细胞的能力，无法有效生成健康的血红细胞、白细胞和血小板，导致虚弱、频繁感染、贫血和疲乏等症状。发生贫血的MDS患者常需要定期输血以增加循环中健康血红细胞的数量。频繁输血与铁过载、输血反应和感染的风险增加有关。在某些情况下，MDS将进展为急性髓系白血病（AML）。根据骨髓成分、血细胞计数和染色体改变，MDS从极低至极高风险有不同的分类。Reblozyl（中文商品名：利布洛泽）是一款通过调节后期血红细胞成熟过程，降低输血负担的药物。作为一种可溶性融合蛋白，该药由人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域，与活化素受体IIB（ActRIIB）的细胞外结构域融合而成。它能够作为TGF-β的配体陷阱（ligand trap），防止TGF-β激活Smad2/3信号通路，进而促进晚期血红细胞的分化和成熟，以减轻患者定期血红细胞输注的负担。Reblozyl于2019年11月首次获批，是一款“first-in-class”疗法，用于治疗需要定期输注血红细胞的β地中海贫血成人患者的贫血症。

4.FibroGen大跌20%：CTGF抗体Pamrevlumab治疗DMD三期临床失败

8月29日，Fibrogen宣布CTGF抗体Pamrevlumab治疗DMD的三期临床LELANTOS-没有达到NSAA主要终点和关键次要终点。Pamrevlumab为一款CTGF抗体，而CTGF是纤维化过程中的核心因子。杜氏肌营养不良症（DMD）是一种罕见的、使人衰弱的神经肌肉疾病，大约每5000名新生男婴中就有1人患病。全球每年约有2万名儿童确诊为DMD。DMD的发病原因是维持肌肉细胞在伸缩过程中保持肌膜完整性的重要结构蛋白抗肌萎缩蛋白的编码基因（DMD基因）发生致病缺陷，从而导致肌肉无力、肌肉丧失、纤维化和炎症。DMD患者通常12岁之前就坐在轮椅上，进行性肌肉无力可能导致严重的呼吸和心肌疾病并发症。Pamrevlumab是FibroGen开发的一款first-in-class结缔组织生长因子（CTGF）抑制剂。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明，它可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab可通过抑制CTGF，逆转纤维化和肿瘤的增殖。两个月前的2023年6月26日，Fibrogen公布Pamrevlumab治疗特发性肺纤维化的三期临床ZEPHYRUS-1最新数据，研究没有达到FVC主要终点，次要终点疾病进展的时间也没有达到。FibroGen的两条核心管线，罗沙司他没能在美国获批，CTGF抗体又接连在IPF、DMD两项三期临床折戟，后续管线仍处于早期阶段，这导致FibroGen的市值从巅峰时的65亿美元一路下滑至目前的1亿美元。

5.阿斯利康第三代 C5 抑制剂Gefurulimab国内启动 III 期临床

8 月 30 日，阿斯利康 Gefurulimab 国内启动一项 III 期临床 ALXN1720-MG-301 试验（登记号：CTR20232711），针对全身型重症肌无力成人患者。不过，此前于 2022 年 9 月已在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了该项研究（登记号：NCT05556096），此次启动的是国内部分。该研究计划共纳入全球受试者 254 名，境内 20 名，2022 年 11 月已完成首例受试者的入组工作。Gefurulimab（ALXN 1720）是第三代 C5 抑制剂，是一种迷你双抗（25kD），只包含了靶向 C5 的抗体重链可变区（VH）和与白蛋白（Albumin）特异性结合的抗体片段。较小的分子量可以带来更好的渗透性，并且与白蛋白的结合能够延长其半衰期。有望成为一款可居家用药的每周 1 次的皮下注射疗法。补体系统是先天免疫系统和适应性免疫系统的重要组成部分，激活后参与机体的防御反应及免疫调节，包括增强抗体反应并具有免疫记忆，裂解外来细胞，清除免疫复合物和凋亡细胞等。补体系统有3种不同的激活途径，即经典途径、凝集素途径和替代途径。该三条途径会产生C5转化酶，均可裂解C5，引发共同终末效应，进而发挥其吞噬、裂解细胞、介导炎症反应、调节免疫应答和清除免疫复合物等多种生物学效应。鉴于补体系统对多种疾病的产生具有重大影响，补体系统逐渐成为新药研发布局的热门方向。而补体蛋白C5处于级联反应末端，靶向其可以调控所有3种不同通路激活的补体信号，因此C5已成为补体药物研发的热门靶点。

6.礼来口服抑制剂muvalaplin临床结果积极

近日，礼来（Eli Lilly and Company）在研口服脂蛋白（a）——Lp（a）抑制剂muvalaplin的首次人体1期临床试验结果发布于JAMA期刊当中。结果显示，该药物具良好安全性，可引起胆固醇浓度的显著下降。患者在首次给药后24小时内降低了Lp（a）水平。随后muvalaplin的给药导致Lp（a）进一步降低。Lp（a）是一种在肝脏中组装的脂蛋白颗粒，通过载脂蛋白（a）和apo B100之间的键合形成。由于遗传变异，每个人血液中的Lp（a）水平可能存在很大差异，且与个体的LDL-C水平不相关。即使LDL-C降至目标水平（<70 mg/dL），如果个体的Lp（a）水平较高，仍具高风险发生心血管事件。Lp（a）升高被认为是冠状动脉疾病、心脏病发作、卒中、外周动脉疾病和主动脉瓣狭窄的独立遗传原因。目前，尚无有效的疗法来特异性并有效地降低Lp（a）水平。据估计，全球有超过800万人患有Lp（a）水平升高和心血管疾病（CVD）。Muvalaplin是一种口服给药的小分子，通过阻断apo（a）-apo B100相互作用，同时避免与同源蛋白纤溶酶原（plasminogen）的相互作用，抑制Lp（a）形成。分析显示，muvalaplin与耐受性问题或临床显著不良反应无关。使用口服剂量30 mg至800 mg共14天后，导致受试者体内muvalaplin血浆浓度和半衰期增加（范围为70至414小时）。Muvalaplin在首次给药后24小时内降低受试者的Lp（a）血浆水平，重复给药后其Lp（a）进一步降低。经安慰剂校正的Lp（a）最大降幅为63%至65%，并导致93%的受试者的Lp（a）血浆水平低于50 mg/dL，在给予每日剂量≥100 mg时具有相似的效应。未观察到纤溶酶原水平或活性的临床显著变化。

7.胰腺肿瘤持久消退！Mirati开发KRAS抑制剂临床1期试验已启动

近日，MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）研究人员在《细胞》子刊Developmental Cell与Cancer Cell发表两项研究，除了揭示KRAS突变在胰腺癌中所扮演的角色外，试验结果显示，在临床前模型中，KRAS G12D抑制剂与免疫检查点抑制剂联合疗法可造成持久的肿瘤消除并显著改善小鼠生存结局。该研究中使用的是Mirati Therapeutics所开发的KRAS G12D抑制剂MRTX1133，相关临床1期试验已启动，目前病患招募正在进行中。胰腺癌是癌症死亡的主要原因之一，患者确诊时往往已是晚期，因此治疗方案有限，预后较差。超过40%的胰腺癌病例发生KRAS G12D突变，但单独使用KRAS抑制剂并不能为患者带来持久的缓解。由于胰腺肿瘤中微环境的免疫抑制性，免疫疗法对患者的益处有限。在这项发布于Developmental Cell的研究当中，作者使用许多带有不同KRAS突变的胰腺癌遗传小鼠模型，并发现当条件性消除这些小鼠的KRAS时，激活了癌细胞死亡所需的Fas通路，并导致肿瘤中T细胞数量增加和髓系细胞减少。抑制KRAS亦导致肿瘤完全消退并显著改善生存期，此结果显示抑制KRAS有可能改善患者免疫治疗反应并预防复发。分析显示，肿瘤的消除依赖于CD8+T细胞的活化。如果CD8+T细胞被抑制，尽管用MRTX1133治疗，肿瘤仍会产生进展。值得注意的是，当研究人员施以小鼠各种免疫检查点抑制剂与MRTX1133组合时，可导致肿瘤持续消退、增强癌细胞清除并改善生存结果。此部分实验结果发布于Cancer Cell期刊。

机构