Cetuximab

临床试验病友交流群（点击） 对于晚期结直肠癌患者来说，也许进行基因测序来看看相应的分子特征，基因检测建议大家联系癌度做个2000元左右的小套餐即可，不需要花费太多的费用在基因检测方面。在结直肠癌存在8%到12%的概率有BRAF基因的V600E突变，存在这个基因突变的肠癌患者预后很差，而且对于标准化疗的应答也很不理想。因此探索新的用药方案就成了一个趋势，刚刚发布在国际著名学术期刊《新英格兰医学杂志》的一个研究给出了思路，首次使用康奈非尼、西妥昔单抗和mFOLFOX6组合药物，无进展生存期和总生存期均显著改善，可望成为新的标准治疗方案。，癌度为大家做一下编译，希望对大家有帮助。 参考文献刊例示意图 一、什么是BRAF基因V600突变？为何要靶向治疗？ BRAF基因的V600E突变在肺癌里有比较明确的用药组合，那就是使用BRAF基因的靶向药达拉非尼联合BRAF基因下游的MEK靶向药曲美替尼，两种靶向药一起使用可以让患者受益。但是肠癌患者不能直接照搬肺癌的治疗措施，一切还是以临床试验的研究数据为准。 BRAF基因是细胞增殖中的关键信号分子，V600E代表其第600位氨基酸由缬氨酸突变为谷氨酸，这种突变会持续激活MAPK通路，引发肿瘤快速生长 。在转移性结直肠癌中，大约8–12%的肠癌患者带有这一突变，这类患者对传统化疗反应差，预后不良。此前单用BRAF抑制剂效果有限，因为EGFR反馈激活会削弱疗效，因此需要联合EGFR抑制剂如西妥昔单抗。我们下面看这一项刊登在国际著名学术期刊的研究。 该研究的用药组合 二、三种药物组合让晚期肠癌患者活得更长 这是一项多中心、开放标签设计的三期临床试验，纳入首次系统治疗且具有BRAF基因的V600E突变的晚期结直肠癌患者（也就是患者确诊之后没有使用任何系统治疗）。入组的患者分为两组，相应的用药情况如下。 实验组：每天口服靶向药康奈非尼300毫克，每2周静脉输注西妥昔单抗一次，每2周使用标准化疗方案mFOLFOX6（含奥沙利铂、亚叶酸钙、5-FU）。 对照组：使用临床上的标准治疗药物，（如mFOLFOX6±贝伐珠单抗、FOLFOXIRI或CAPOX）。 三药组合改善肠癌患者的生存期 如上面的图示，实验组患者的中位无进展生存时间为12.8个月，而对照组患者的中位无进展生存时间仅为7.1个月，三种药物组合将患者病情进展和死亡风险降低了47%；在总生存期上更是如此，实验组患者的中位总生存时间是30.3个月，而对照组患者的中位总生存时间是15.1个月，生存时间超过2年的比例分别是52%和29%；在治疗应答率方面两组患者分别是60.9%和40%，也是差距明显，治疗应答持续时间上两组患者分别是13.9个与和10.8个月。 三药组合改善了肠癌患者的总生存期 用药的安全性方面，联合治疗的副作用与各成分已知一致，常见包括恶心、贫血、腹泻、食欲下降、呕吐、中性粒细胞减少、关节痛、皮疹等，虽然81.5%的患者出现3/4级不良事件，但可控。 三、该疗法已经在美国获批，值得参考 上面的这个研究带来了结直肠癌治疗的突破，真正实现精准靶向治疗从二线提前至一线，并将治疗应答率、无进展生存期和总生存期推升至新高。对于BRAF 基因的V600E突变患者来说，这意味着更多时间、更高生存率和更规范的治疗路径。 需要说明一下，美国FDA于2024年12月批准上面药物组合为一线治疗，用于所有BRAF 基因的V600E突变且未接受系统治疗的转移性结直肠癌患者。 很多时候，对于肠癌患者来说要不要做基因检测，因为不管KRAS和BRAF基因突变与否，使用西妥昔单抗联合标准化疗和贝伐单抗联合标准化疗效果都差不多。但从上面的研究来看，肠癌患者还是值得做一个小基因检测套餐，检测微卫星高度不稳定型、以及KRAS和BRAF的突变情况。 肿瘤用药基因检测、临床试验免费用药欢迎大家联系癌度咨询，加入相应病友群与大家多交流。 （咨询癌度请扫描下面图片二维码） 参考文献： Elena Elez, M.D., Ph.D., et al, Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer, The New England Journal of Medicine (2025).  往期推荐  如果不得不化疗，基因检测DPYD和UGT1A1调整化疗药物剂量，避免严重不良反应！ 癌症治疗疫苗对于晚期乳腺癌管用吗？19项临床试验的数据告诉了这样一个结果！ 体内建造“抗癌兵工厂”：科学家成功改造干细胞，源源不断生成抗癌斗士 别再误解双抗了！常见误区 “扫雷”+答疑指南，肺癌患者必看

点击蓝字 关注我们 前言 靶向治疗因具有高效、低毒的特点，不仅延长了患者的生存时间，同时改善了患者的生存质量，因此，成为携带相应驱动基因突变患者首先考虑的治疗选择。但有两种突变类型——EGFR第20外显子插入突变及KRAS 突变，因蛋白结构的特殊性，导致很长一段时间无相应的靶向治疗药物进入临床。近期，JCO杂志公布了针对EGFR第20外显子插入突变的靶向治疗药物——Zipalertinib和针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物Divarasib的早期临床研究数据，有望为这部分患者的靶向治疗带来新的治疗选择。 Zipalertinib治疗EGFR第20外显子插入突变且接受含铂双药化疗±埃万妥治疗后耐药的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性 研究背景：EGFR第20外显子插入突变是EGFR通路第三常见的突变类型，尽管已经有TKI类药物可以阻断经典突变，但多数药物对于插入突变无效。含铂双药化疗是这部分患者的标准治疗选择，2021年，埃万妥——一款针对EGFR-MET的双特异性抗体，获批单药后线治疗携带EGFR第20外显子插入突变非小细胞肺癌患者适应症；随后，III期PAPILLON研究显示，相较于单纯含铂双药治疗，联合埃万妥单抗一线治疗这部分患者具有更好的疗效并获批适应症。尽管埃万妥治疗这部分患者有效，但伴随明显的毒性，此外患者会出现原发或继发耐药，从而成为具有挑战的问题，需要新的更好的耐受性、口服给药的药物。莫博赛替尼以及帕唑帕尼治疗20外显示插入突变患者展示了轻度的抗肿瘤活性，但莫博赛替尼在确认性临床研究中失败。Zipalertinib是一款不可逆、口服TKI类药物。体外研究发现，该药对20外显子插入突变具有阻断作用。本研究旨在探索该药在EGFR第20外显子插入突变中的疗效及安全性。 研究方法：这是一项1/2期、开放标签、多中心临床研究，患者既往接受过含铂双药治疗±埃万妥治疗后出现疾病进展。本次报道了接受Zipalertinib 100mg，口服，每日两次剂量的患者数据，终点为 独立评审委员会评估的ORR和DoR，次要研究终点包括研究者评估的ORR、DoR、DCR，PFS、OS、颅内抗肿瘤活性、安全性等。 研究结果：最终，共计244例患者纳入本研究，并接受100 mg口服，每日两次的研究药物治疗。数据截止时，62.3%的患者永久性终止药物治疗，既往仅接受过含铂双药治疗和接受过靶向治疗患者分别有143例和101例患者，并分别有33.6%和54.5%的患者在入组时有脑转移，分别有95.1%和98%的患者至少有一个转移病灶既往接受过靶向药物治疗的患者中，埃万妥占比82.8%，莫泊替尼占比39.6%，奥希替尼占比6.9%，既往仅接受过含铂双药治疗的176例患者，ORR为35.2%，DCR为89.2%，临床获益率64.2%，中位DoR为8.8个月；既往接受过针对20外显子插入突变的患者，ORR为40%，DCR为88.8%，临床获益率68%，中位DoR为8.8个月；仅接受过埃万妥治疗的患者，ORR为30%，中位DoR为14.7个月，既往接受过埃万妥和其他靶向药物治疗的患者，ORR为14.3%，中位DoR为4.2个月。全组全因、任何级别不良反应发生率为99.2%，治疗相关不良反应发生率91.4%，3度以上治疗相关不良反应发生率为29.5%。贫血为最常见的治疗相关3度不良反应，发生率为7%，其他的包括肺炎和皮疹，发生率各2.5%，42.2%的患者因不良反应剂量降低，39%的患者治疗中断，8.2%的患者永久性终止治疗。 全组的疗效数据 研究结论：Zipalertinib在治疗EGFR第20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者中，展示了有意义的疗效及可管理的安全性。 单剂量Divarasib治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者：一项I期临床研究的长期随访数据 研究背景：12~14%的非小细胞肺癌患者携带KRAS G12C突变，尽管索托雷赛和阿达格拉西布已经获批治疗这部分患者且展示了抗肿瘤活性，但仍然有进一步提高疗效及安全性的需求。Divarasib是一款口服、高选择性、下一代KRAS G12C抑制剂，与索托雷赛和阿达格拉西布相比，亲和力提高5~20倍。在一项I期临床研究中，该药400mg，口服，每日一次剂量，ORR为56.4%，中位DoR为11.9个月，中位PFS为13.7个月，本研究报道了该研究的长期随访结果。 研究方法：这是一项开放标签、剂量爬坡、队列拓展、多中心、I期临床研究，纳入年龄大于等于18周岁且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，爬坡剂量为50~400mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性反应，主要研究终点为安全性。 研究结果：数据分析时，非小细胞肺癌队列纳入65例患者，其中，400 mg、200 mg、100 mg、50 mg，分别入组44例、10例、5例和6例患者，数据分析时，26%的患者仍然在接受研究药物治疗，任何级别治疗相关不良反应发生率为93.8%，3度以上治疗相关不良反应发生率为16.9%，较常见的为腹泻3.1%，谷丙转氨酶升高6.2%，谷草转氨酶升高4.6%，乏力1.5%，恶心1.5%，整体人群的ORR为55.6%，中位DoR为18.0个月，中位PFS为13.8个月。 患者的疗效数据 研究结论：经过更长时间随访，Divarasib在局部晚期或转移性KRAS G12C突变的NSCLC患者中展示了长久的抗肿瘤活性。 研究思考及解读 EGFR 第 20 外显子插入突变与 KRAS 突变是肺癌治疗领域中两类典型的难治性基因突变，长期以来缺乏获批的靶向治疗药物。两项新研究为这类患者带来了潜在治疗新选择，却也各自面临独特挑战。 就 Zipalertinib 而言，其确认性临床研究中对照组的选择是关键考量。基于 III 期 PAPILLON 研究数据，当前 EGFR 第 20 外显子插入突变患者的一线中位无进展生存期（PFS）约为 11 个月；后线治疗中，国内已获批的舒沃替尼客观缓解率（ORR）达 60% 左右，中位 PFS 约 10.0 个月。因此，该药在一线及后线注册性临床研究中能否优于现有标准治疗，仍存不确定性。此外，在埃万妥单抗耐药患者中，其尚未展现出显著的耐药克服优势，未来如何实现差异化竞争、精准识别获益人群，仍需深入探索。 围绕KRAS G12C突变，目前国内外已经有多款靶向治疗药物获批上市，但整体而言，二线较多西他赛这一当前的标准治疗的提高有限，中位PFS多不足 6 个月。在一线治疗领域，尽管KRAS抑制剂联合化疗、西妥昔单抗、免疫等不同的联合策略在陆续探索中，但联合治疗的共性问题 —— 安全性风险仍难以避但不可避免的面临联合治疗带来的普遍问题——安全性问题。新一代 KRAS G12C 抑制剂 Divarasib 现有数据显示其中位 PFS 达 13.8 个月，疗效前景可观，但其获益仍需前瞻性大样本临床研究进一步验证。 参考文献：DOI：10.1200/JCO-25-00040DOI：10.1200/JCO-25-00040 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。