Carboplatin

点击上方蓝字 关注我们编者按：为更好地跟进不断发展的治疗格局，近期ASCO召集了一个专家小组来评估相关文献并更新mCRPC全身治疗，这是该指南自2014年首次发布以来的首次全面更新（2022年和2023年完成2次重点更新）[1,2]。2025年5月初，美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者全身治疗指南的更新内容，以反映过去十年治疗领域的重大进展[3]：本次更新根据患者既往治疗情况提供建议，并探讨了体细胞基因检测的采用以及放射性药物或放射性配体疗法。专家小组还讨论了在决策过程早期纳入姑息治疗、放射肿瘤学和其他专家的重要性，以促进多学科治疗方案的实施。本篇主要总结了指南推荐的治疗策略，具体获益数据见下篇。（点击阅读全文，查看英文版指南原文）指南推荐（简要版）1既往去势敏感性前列腺癌阶段的全身治疗，将决定后续的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗方案。2mCRPC患者应无限期地继续接受雄激素阻断治疗。3推荐尽早进行体细胞基因检测，并进行姑息治疗。4伴有骨转移的mCRPC患者应接受骨保护药物治疗。5专家小组建议，对于存在BRCA1/2基因变异且未接受过ARPI治疗的患者，应使用ARPI联合PARPi。6对于既往接受过ARPI治疗的患者，专家小组建议使用多西他赛化疗。7对于既往接受过ARPI和多西他赛化疗的患者，专家小组建议使用177Lu-PSMA-617或卡巴他赛化疗。8对于存在BRCA1/2基因变异且既往接受过ARPI治疗的患者，专家小组建议使用PARPi单药治疗。9推荐仅出现骨相关症状的患者使用镭223进行治疗。10mCRPC方案的最佳治疗顺序尚缺乏证据。指南探讨问题概览本临床实践指南探讨了几个重要的临床问题：1. 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治疗方案有哪些？全身治疗应根据患者既往在去势敏感性和M0去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗情况进行分层：1.1. 既往单药雄激素剥夺疗法（ADT）1.2. 既往ADT+雄激素受体通路抑制剂（ARPI）1.3. 既往ADT+多西他赛1.4. 既往ADT+多西他赛+ARPI2. 对于原发或治疗期间发生的小细胞神经内分泌癌，治疗方案有哪些？2.1 顺铂或卡铂+依托泊苷2.2 卡铂+卡巴他赛2.3 临床试验3. 如何评估mCRPC全身治疗期间的疗效？3.1 实验室评估：前列腺特异抗原（PSA）水平、睾酮（用于确定去势水平）以及碱性磷酸酶（AP）3.2 建议进行哪些扫描用于疗效评估（胸部、腹部和盆腔CT、骨扫描、分子-68Ga、18F-PYL、18F PSMA以及胆碱和氟环丙沙星显像）？这些扫描应以何种频率进行？治疗路径及治疗方案推荐总体临床实践原则1. mCRPC定义为睾酮水平达到去势水平（<50 ng/mL或1.7 nmol/L），且放射学评估显示有新的或进展性转移性疾病证据，或在已有转移性疾病的情况下连续两次PSA水平升高（最低起始值为1.0 ng/mL）。2. 专家小组建议转移性前列腺癌患者尽早进行胚系和体细胞检测。更多相关建议和讨论，请参阅《转移性前列腺癌的胚系和体细胞基因组检测：ASCO指南》。3. 专家组建议根据患者在去势敏感阶段接受的既往疗法进行个体化治疗，同时考虑每位患者的临床状况、癌症相关症状和体征、治疗相关毒性、潜在药物相互作用、费用和药物可用性。4. 专家组建议继续进行ADT（或手术去势），以维持每位转移性去势前列腺癌（mCRPC）患者的睾酮去势水平。5. 专家组建议尽早整合姑息治疗和支持治疗团队，以进行症状管理，并评估mCRPC患者的治疗目标。更多相关信息，请参阅《癌症患者的姑息治疗：ASCO指南更新》。6. 专家组建议对骨转移患者使用骨保护剂，如地诺单抗（RANK配体抑制剂）或唑来膦酸（双膦酸盐），以降低SRE风险。关于前列腺癌的骨骼健康和骨靶向治疗：ASCO认可的安大略省癌症护理指南中提供了更多建议。目前，关于mCRPC患者最佳治疗顺序的随机临床试验数据有限，因为在mCRPC中研究的某些疗法现在在去势敏感性疾病的早期阶段得到使用。临床问题1.1对于既往仅接受过ADT治疗的去势敏感性或非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者，如果病情已发展为转移性CRPC，有哪些治疗选择？指南推荐治疗路径指南具体推荐1.1.1. 专家组建议在开始全身治疗前进行HRR检测（参见《转移性前列腺癌胚系和体细胞基因组检测：ASC 指南》）。如果BRCA1/2基因变异呈阳性，则首选方案包括尼拉帕利+阿比特龙、奥拉帕利+阿比特龙或他拉唑帕利+恩扎卢胺。（证据质量：中等；推荐强度：强）建议1.1.1的实用信息：专家组建议根据去势敏感治疗方案中的治疗方案进行个性化治疗，同时根据《实践原则》建议，考虑每位患者的临床状况、治疗相关毒性、潜在药物相互作用、费用和药物可用性。1.1.2. 对于存在任何其他HRR变异（PALB2、ATM、ATR、CHEK2、FANCA、RAD51C、NBN、MLH1、MRE11A、CDK12）的患者，专家小组建议使用他拉唑帕利联合恩扎卢胺。（证据质量：低，有待进一步的随访数据；推荐强度：有条件）建议1.1.2的实用信息：疗效因基因而异，但事后亚组分析显示，PALB2和CDK12变异患者的疗效最强。1.1.3. 对于无HRR变异的患者，专家小组建议采用阿比特龙联合泼尼松、或恩扎卢胺，或多西他赛化疗的单药治疗。（证据质量：高；推荐强度：强）建议1.1.3的实用信息：尽管达罗他胺或阿帕他胺在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗中的数据有限，但如果担心副作用或药物相互作用，则任何一种药物均可作为其他ARPI的替代方案（专家意见）。如果患者出现过敏反应或毒性反应（如周围神经病变）而无法使用多西他赛，则卡巴他赛是一种选择。ARPI和化疗之间的选择可能取决于患者的健康状况、对化疗的耐受能力、症状和/或内脏疾病的存在、药物的可及性、费用以及患者的偏好，尤其是在患者不愿化疗的情况下。1.1.4. 专家小组建议对有症状的单纯骨相关疾病患者[无已知内脏转移或淋巴结肿大（>3 cm）的转移性疾病]使用镭223治疗。（证据质量：中等；推荐强度：强）建议1.1.4的实用信息：避免将镭223与阿比特龙+泼尼松联合使用，因为会增加骨折和死亡风险。症状性疾病定义为过去12周内持续使用止痛药或接受外照射治疗癌症相关骨痛。1.1.5. 专家小组建议，对于MSI高或dMMR患者，在接受先前列出的其他药物治疗后出现进展，可使用帕博利珠单抗治疗。（证据质量：中等；推荐强度：强）建议1.1.5的实用信息：对于肿瘤突变负荷较高（TMB-H ≥10 mut/Mb）的患者，鉴于其适度的临床获益，专家小组建议在使用帕博利珠单抗之前，考虑先前列出的其他治疗方案。1.1.6. 专家小组建议，对于部分病程缓慢、PSA缓慢升高、无症状或症状轻微、病变体积较小且无内脏转移的患者，可使用sipuleucel-T。（证据质量：中等；推荐强度：有条件）建议1.1.6的实用信息：专家小组建议对患者及其护理人员进行教育，使其了解使用sipuleucel-T对客观中期可测量终点缺乏获益（PSA水平、影像学改变）。1.1.7. 专家小组建议，对于部分出现寡转移进展的患者，在进行多学科评估后，以放疗或手术切除的形式进行转移靶向治疗。（证据质量：低；推荐强度：有条件）临床问题 1.2对于既往接受过ADT和ARPI治疗，且病情已进展为转移性CRPC的患者，有哪些治疗选择？指南推荐治疗路径指南具体推荐1.2.1. 专家组建议对BRCA1/2基因变异患者使用奥拉帕利单药治疗。（证据质量：中等；推荐强度：强）建议1.2.1的实用信息：根据临床判断和患者偏好，在可行的情况下，卢卡帕利可作为奥拉帕利的替代方案提供给特定患者。1.2.2. 专家组建议对任何其他HRR基因变异患者使用奥拉帕利单药治疗。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）建议1.2.2的实用信息：BRCA1、BRCA2、CDK12和PALB2基因变异患者使用PARP抑制剂获益最大。支持继续使用PARP抑制剂进行ARPI治疗的数据有限。可根据临床判断、患者合并症以及PSA缓慢升高且无放射学进展或癌症相关症状的缓慢进展性疾病因素，考虑进行第二次ARPI治疗。专家组建议参考建议1.2.2.1寻找替代方案1.2.2.1. 对于无HRR改变的患者，专家组分别基于建议1.1.3和1.1.4使用多西他赛化疗或镭223治疗。（证据质量：中等；建议强度：强）建议1.2.2.1的实用信息：如果特定患者出现过敏反应或毒性反应（例如周围神经病变），导致无法使用多西他赛，可考虑使用卡巴他赛。1.2.3. 对于特定患者，专家组分别基于建议1.1.6或1.1.7使用sipuleucel-T或局部治疗。（证据质量：中等；建议强度：有条件）临床问题1.3对于既往接受过ADT和多西他赛治疗，且病情已进展为转移性CRPC的患者，有哪些治疗选择？ 指南推荐治疗路径指南具体推荐1.3.1. 专家组建议，对于HRR异常患者，应遵循建议1.1.1和1.1.2。（证据质量：中等至低；建议强度：强）1.3.2. 专家组建议，对于HRR异常患者，应使用阿比特龙联合泼尼松或恩扎卢胺等局部晚期或转移性靶向治疗（ARPI），或使用卡巴他赛进行化疗。（证据质量：中等；建议强度：强）建议1.3.2的实用信息：在这种情况下，选择ARPI还是化疗取决于患者的临床状态、是否存在转移性疾病症状、费用和药物可用性以及对治疗的耐受性。对于在CSPC治疗中对多西他赛具有持久应答的患者（即接受初始多西他赛治疗，并在治疗8个月后达到PSA<0.2，且无临床或放射学进展证据的患者），可进行多西他赛再激发治疗。1.3.3.专家组还建议在这种情况下使用镭223或帕博利珠单抗（根据建议1.1.4和1.1.5）[证据质量：中等（对于镭223和帕博利珠单抗）；建议强度：强]临床问题1.4对于既往接受过三联疗法（ADT、ARPI和多西他赛）治疗，且病情已进展为转移性CRPC的患者，有哪些治疗选择？ 指南推荐治疗路径指南具体推荐1.4.1. 专家组建议对PSMA阳性患者使用177Lu-PSMA-617疗法，或使用卡巴他赛进行化疗。（证据质量：中等；推荐强度：强）建议1.4.1的实用信息：对于PSMA阴性患者，可考虑使用卡巴他赛或镭223（建议1.1.4）进行化疗，用于治疗有症状的骨转移性病变。1.4.2. 专家组建议对HRR变异患者使用奥拉帕利单药治疗。（证据质量：中等；推荐强度：强）建议1.4.2的实用信息：鉴于卢卡帕利已证实具有PFS获益，根据临床判断和患者偏好，卢卡帕利可作为奥拉帕利的替代方案，用于部分BRCA1/2变异患者，但需等待上市。1.4.3.专家小组还建议，对于先前概述的特定情况，应使用镭223或帕博利珠单抗（根据建议1.1.4和1.1.5）。（证据质量：中等；推荐强度：强）1.4.4. 专家小组建议，对于尽管有上述选择，病情仍出现进展的患者，应进行临床试验、接受卡巴他赛+卡铂治疗、接受卡铂单药治疗、接受最佳支持治疗和临终关怀。[证据质量：低（卡巴他赛+卡铂）；低（卡铂单药治疗）；不适用（最佳支持治疗和临终关怀）；推荐强度：有条件]临床问题2对于原发或治疗中出现的小细胞神经内分泌癌，有哪些治疗选择？ 指南推荐治疗路径指南具体推荐2.1. 专家组建议，根据《小细胞肺癌全身治疗：ASCO-安大略健康（安大略癌症护理）指南》，使用顺铂或卡铂联合依托泊苷进行一线全身治疗。（证据质量：低；推荐强度：强）2.2. 专家组建议，对于小细胞神经内分泌前列腺癌患者，或TP53、RB1和PTEN基因中两个或两个以上发生有害变异的患者，应使用卡铂联合卡巴他赛治疗。（证据质量：低；推荐强度：有条件）2.3. 专家组建议，符合条件的患者在铂类化疗进展后，应参加临床试验。（证据质量：NA；推荐强度：强）建议2.3的实用信息：在疾病进展时进行广泛的NGS检测可能有助于评估临床试验入组资格。2.3.1.对于特定患者，专家小组建议先进行化疗（卡铂和/或顺铂联合依托泊苷），然后进行免疫治疗，再进行维持性免疫治疗，并根据小细胞肺癌研究的推断，可以使用芦比替定、拓扑替康和tarlatamab。目前缺乏针对小细胞前列腺癌的前瞻性临床研究，因此应根据具体情况考虑是否使用这些药物。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）建议2.3.1的实用信息：对于仅以内脏转移为主、PSA水平低、以溶骨性骨病变为主、淋巴结肿大（≥5 cm）、开始激素治疗后6个月内病情快速进展以及TP53、RB1和PTEN三个肿瘤抑制基因中任意两个发生改变的患者，临床医生应考虑治疗中出现小细胞癌或神经内分泌癌或侵袭性变异型前列腺癌的可能性。临床问题3.1如何评估mCRPC全身治疗的缓解情况？指南具体推荐3.1. 专家组建议结合以下评估：1）临床评估，用于评估癌症治疗的耐受性和癌症相关症状；2）血液检测，包括PSA、全血细胞计数（CBC）及其分类计数和CMP；3）放射学评估，用于确定患者是否受益于全身治疗。（证据质量：NA；推荐强度：强）建议3.1的实用信息：在没有临床或放射学进展证据的情况下，不建议仅使用升高的PSA来判断mCRPC的疾病进展。临床问题3.2建议进行哪些扫描以评估缓解情况？指南具体推荐3.2.1. 专家组建议使用Tc99骨扫描和CT CAP检查来判断转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的病情进展。这些放射学评估可每3-6个月进行一次，或用于PSA水平升高和/或出现临床进展证据的患者。（证据质量：中等；推荐强度：强）建议3.2.1的实用信息：专家组建议在临床决策过程中参考PCWG312标准。目前，PSMA PET-CT的作用仅限于识别可从177Lu-PSMA-617治疗中获益的表达PSMA的肿瘤。对于特定患者，PSMA PET可用于对PSA升高且担心常规影像学检查无法显示病情进展的患者进行分期。关于使用PSMA PET扫描进行疗效评估的前瞻性数据仍在涌现，目前专家组不建议将其作为常规检查。▌参考文献：[1]. Basch E, Loblaw DA, Oliver TK, et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: American Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014;32(30):3436-3448.[2]. https://dailynews.ascopubs.org/do/expanded-treatment-options-metastatic-crpc-asco-guideline-addresses-somatic-genetic[3]. Garje R, Riaz I B, Naqvi S A A, et al. Systemic Therapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: ASCO Guideline Update[J]. Journal of Clinical Oncology, May 2, 2025, DOI: 10.1200/JCO-25-00007（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按：5月8日是世界卵巢癌日。卵巢癌是死亡率最高的妇科癌症之一，因其早期症状隐匿——约70%的患者在确诊时已处于晚期。加上复发率高、预后较差，治疗手段有限等因素，其五年生存率不到50%。近年来，针对肿瘤DNA修复机制的精准治疗为卵巢癌患者带来了曙光，其中，PARP抑制剂的进展尤为瞩目。2017年，全球首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂——尼拉帕利（niraparib，商品名：Zejula）在美国获批上市，为更广泛的卵巢癌患者群体提供了新的维持治疗选择。时值世界卵巢癌日之际，本文将分享卵巢癌治疗的发展历程及PARP抑制剂的诞生史。图片来源：123RF卵巢癌的治疗困境卵巢癌是一种在妇女中较为常见的癌症，也是最为致命的妇科肿瘤之一。根据国际癌症研究机构（IARC）的统计，2022年全球范围内的卵巢癌新发病例数超过32万，因卵巢癌导致的死亡人数有近20.7万人。 长久以来，卵巢癌的标准治疗方案依赖于手术切除肿瘤，再辅以铂类（如顺铂或卡铂）联合紫杉烷类（如紫杉醇或多西他赛）的化疗。约80%的患者在接受一线治疗后有望获得完全缓解，但60%-80%术后仍有残留病灶的患者会在18个月内因化疗耐药而复发。尽管这类患者可以继续接受二线铂类化疗治疗，缓解率也很高，但仍有85%的患者会在两年内再次面临疾病进展。因此，对于这些出现完全缓解或部分缓解的患者来说，如何在化疗后保持“缓解状态”有着巨大的未竟医疗需求。图片来源：123RF21世纪初，靶向治疗时代的开启为卵巢癌患者带来了新的希望。2011年，欧洲率先批准了抗血管生成药物贝伐珠单抗（Avastin）与铂-紫杉烷类化疗的联合方案，用于晚期卵巢癌的一线治疗及维持治疗。三年后，美国FDA也批准了该药在铂类耐药复发性卵巢癌二线治疗中的应用。作为首个在卵巢癌领域取得突破的生物药，贝伐珠单抗曾让无数医患为之振奋。然而临床实践表明，这种药物虽然能暂时延缓疾病进展，却难以显著延长患者的总生存时间，加上该药有可能引发高血压、血栓甚至胃肠道穿孔等不良反应的风险，医学界寄希望于找到更加安全有效的新疗法。2014年，随着首款PARP抑制剂的问世，卵巢癌的治疗格局发生了革命性的变化。百年前的科学发现催生抗癌新疗法PARP抑制剂的研发历程可以追溯到一个多世纪前的科学发现。1922年，哥伦比亚大学的遗传学家Calvin Bridges博士在研究果蝇杂交时发现了一个有趣的现象：同时携带两个特定基因突变的果蝇无法存活，而其中任何一个基因单独突变却不会给果蝇带来致命伤害。20多年后，他的同事Theodore Dobzhansky教授在另一种果蝇中发现了类似现象，并且将其正式命名为合成致死（synthetic lethality）。他们没有想到的是，这一科学现象会在半个多世纪后为人类对抗癌症开辟出一条全新的道路。1997年，Stephen H. Friend博士和他在弗雷德哈钦森癌症研究中心的同事联合在顶级期刊《科学》上发表开创性论文，提出合成致死可能为抗癌药物开发提供新的策略。他们指出，癌细胞携带着大量的基因突变，这些基因突变让它们与健康细胞相比具有不同的特征，同时也可能产生独特的弱点，那些能够与某种弱点（即癌症相关的基因突变）产生合成致死效应的基因或许可以成为癌症治疗的潜在靶点。▲合成致死用于治疗癌症的理念（图片来源：参考资料[7]）2005年，英国两支独立研究团队在科学期刊《自然》上发表成果，首次证实了PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在着合成致死的相互作用。我们知道，人体细胞每天会经历大量DNA损伤，包括单链和双链损伤，它们分别由PARP蛋白和BRCA蛋白修复。有趣的是，许多癌细胞都携带着BRCA1/2突变，该突变就像一把“双刃剑”，它虽然能提高癌细胞的变异能力，潜在增加其适应性，却也为其埋下了致命的弱点——如果同时抑制这类癌细胞的另一条DNA修复通路（例如使用PARP抑制剂），它们将会因为积累过多的突变而走向死亡。反之，BRCA功能正常的健康细胞则不会如此。这些结果验证了“合成致死”理论的可行性，也为将PARP抑制剂开发为针对BRCA1/2缺陷型癌症的精准单药疗法奠定了坚实基础。基于“合成致死”概念，此前被作为放射和化疗增敏药物的PARP抑制剂的研发逻辑发生了转变，携带BRCA1/2种系突变（gBRCA1/2）的癌症患者成为了在临床上测试此类疗法的初始目标人群。经过多年的努力，这一创新理论终于在2014年年底结出硕果——全球首款PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，商品名：Lynparza）在美国获批上市，专门用于治疗具有BRCA种系突变的晚期卵巢癌患者。这一里程碑不仅为携带特定基因突变的卵巢癌患者带来了新的希望，同时也为后续PARP抑制剂的研发和上市铺平了道路。首款不受生物标志物局限的PARP抑制剂诞生由于携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者仅占大约15%，在开发PARP抑制剂的过程中，科学家们也在思考如何扩大这类药物的受益人群。基于“合成致死”的原理，研究人员推测PARP抑制剂不仅会对携带BRCA1/2突变的肿瘤有效，对于所有具有同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤细胞应该也能发挥作用。研究表明，约50%的高级别浆液性卵巢癌存在HRD，这为扩大PARP抑制剂的适用人群提供了重要基础。奥拉帕利获批后，更多的PARP抑制剂相继问世。其中，尼拉帕利的3期临床试验数据尤其令人瞩目。该药物最初由默沙东（MSD）开发，TESARO公司于2012年获得了其开发权益。▲尼拉帕利的分子结构（图片来源：NIH）2016年6月，TESARO公司公布了尼拉帕利的首个3期临床试验的积极结果：在携带gBRCA突变的患者中，尼拉帕利组的中位无进展生存期达到21个月，显著优于对照组的5.5个月；在非携带gBRCA突变但HRD为阳性的患者中，这一数据为12.9个月对比3.8个月；而包括HRD阳性和阴性患者在内的整体非携带gBRCA突变患者中，也显示出9.3个月对比3.9个月的显著获益。时任TESARO公司首席执行官的Lonnie Moulder先生评价道：“从一开始，我们就非常看好这个试验设计，尤其是针对携带gBRCA突变的患者。现在的结果已经达到了我们积极的预期。”在同年10月举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，TESARO进一步公布了令人振奋的数据——即使是HRD阴性的患者，也有五分之一能够实现超过18个月的无进展生存期改善。基于这些突破性数据，FDA于2016年年底授予了尼拉帕利优先审评资格，并在短短三个月后批准其作为复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗，这些患者先前接受过铂类化疗并显示出完全缓解或部分缓解。值得一提的是，它还是首个获FDA批准，患者无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可以接受治疗的PARP抑制剂。时任TESARO总裁兼首席运营官的Mary Lynne Hedley博士表示，TESARO深感荣幸能将这一创新疗法带给卵巢癌患者。尼拉帕利能如此迅速获批，首先需要感谢所有参与临床试验的患者和研究人员，以及FDA的高效审评。TESARO承诺将继续支持那些勇敢面对卵巢癌的女性，并与各方紧密合作确保该变革性药物能到达需要的人手中。让每一个梦想的潜能都得以充分释放截至目前，全球上市的PARP抑制剂已达7款，其适用人群和适应症不断扩展，为卵巢癌及其他多种肿瘤患者带来了新的希望。PARP抑制剂开发的成功不仅革新了卵巢癌的治疗格局，更激励着研究人员探索更多合成致死相互作用。如今，新发现的合成致死基因对已突破DNA损伤修复通路的界限，向更广泛的信号通路延伸。图片来源：123RF在这一创新征程中，药明康德将继续秉持"让天下没有难做的药，难治的病"的使命，通过持续的能力建设和科技创新，赋能全球合作伙伴释放创新潜能。我们坚信，当每一个科学创意都能获得充分支持，当每一家创新企业都能获得专业赋能，医药健康领域必将涌现更多改变生命的突破。在这个世界卵巢癌日展望未来，我们期待学术界、产业界与医疗界的深度融合，以更开放的创新生态加速攻克更多癌症难题！Turning the Tide Against Ovarian CancerEditor's Note：May 8th marks World Ovarian Cancer Day – a moment to raise awareness of one of the most lethal gynecologic disorders. Ovarian cancer often goes undetected until it has reached an advanced stage, with nearly 70% of ovarian cancer patients diagnosed at an advanced stage due to subtle and easily overlooked early symptoms. In recent years, advances in precision oncology, particularly therapies targeting tumor DNA repair mechanisms, have offered new hope. PARP inhibitors stand out among these therapies for expanding treatment options to a wider population of ovarian cancer patients. As research continues, such innovations bring new hope to those facing this challenging disease.Ovarian cancer remains a significant global health challenge. According to the International Agency for Research on Cancer (IARC), over 320,000 new cases were diagnosed globally in 2022, with nearly 207,000 deaths attributed to the disease. Historically, treatment has relied on surgical tumor removal followed by platinum-based chemotherapy in combination with taxanes. While approximately 80% of patients achieve complete remission after first-line therapy, 60–80% relapse within 18 months, often due to chemotherapy resistance. Second-line platinum chemotherapy can offer temporary control, but 85% of patients still experience disease progression within two years. These challenges underscore the critical need for maintenance therapies that can extend remission and delay progression.The 21st century ushered in an era of targeted cancer therapies. The development of PARP inhibitors was a major breakthrough, introducing a new class of drugs rooted in a concept known as synthetic lethality.This concept dates back to a 1922 discovery, where researchers observed that while two individual gene mutations were harmless on their own, their combination proved lethal. This principle later informed cancer research: tumor cells with specific mutations could be selectively targeted by inhibiting a second, compensatory DNA repair pathway.In normal cells, PARP proteins repair single-strand DNA breaks, while BRCA proteins repair double-strand breaks. In BRCA-deficient cancer cells, such as those found in some ovarian cancers, further blocking of PARP activity causes DNA damage to accumulate to a lethal threshold—effectively killing cancer cells while sparing healthy ones. This insight laid the groundwork for the development of PARP inhibitors as targeted cancer therapies. The first PARP inhibitor, olaparib (Lynparza), was approved in 2014 for patients with BRCA-mutated advanced ovarian cancer. Following its success, several other PARP inhibitors entered clinical development. For example, TESARO’s niraparib delivered particularly compelling results in a large Phase 3 clinical trial. In patients with BRCA mutations, niraparib extended median progression-free survival (PFS) to 21 months compared to 5.5 months with placebo. Even in patient group without BRCA mutations, niraparib still showed a median PFS of 9.3 months compared to 3.9 months. These results led the U.S. FDA to grant Priority Review in late 2016, and niraparib was approved just three months later as a maintenance therapy for women with recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who responded to platinum-based chemotherapy. The journey of PARP inhibitors—from a century-old genetic insight to a life-extending therapy for thousands of women—is a testament to the power of science, perseverance, and global collaboration. As we observe World Ovarian Cancer Day, we are reminded of both the immense challenge of this disease and the meaningful progress that innovative therapies can deliver. Together, through partnerships across borders and disciplines, we can continue to advance treatments and deliver hope to women around the world.参考资料：[1] Tavares V, Marques IS, Melo IG, Assis J, Pereira D, Medeiros R. Paradigm Shift: A Comprehensive Review of Ovarian Cancer Management in an Era of Advancements. Int J Mol Sci. 2024 Feb 3;25(3):1845. doi: 10.3390/ijms25031845. PMID: 38339123; PMCID: PMC10856127.[2] Scott, L.J. Niraparib: First Global Approval. Drugs 77, 1029–1034 (2017). https://doi.org/10.1007/s40265-017-0752-y[3] Heo, YA., Duggan, S.T. Niraparib: A Review in Ovarian Cancer. Targ Oncol 13, 533–539 (2018). https://doi.org/10.1007/s11523-018-0582-1[4] Mateo J, Lord CJ, Serra V, Tutt A, Balmaña J, Castroviejo-Bermejo M, Cruz C, Oaknin A, Kaye SB, de Bono JS. A decade of clinical development of PARP inhibitors in perspective. Ann Oncol. 2019 Sep 1;30(9):1437-1447. doi: 10.1093/annonc/mdz192. PMID: 31218365; PMCID: PMC6771225.[5] Lumish MA, Kohn EC, Tew WP. 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