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点击上方 蓝字 关注我们 摘要 三氯乙腈 (Trichloroacetonitrile, CCl₃CN)，作为一种结构独特且反应活性高的化学试剂，近年来在现代医药合成领域扮演着愈发重要的角色。它不仅是传统合成子（Synthon），如三氯甲基的引入者，更在新兴的合成方法学中展现出多重功能性，包括作为氰基源、自由基前体、脱水剂和活化剂等。本报告系统性地综合了三氯乙腈在医药合成领域的最新研究进展，重点阐述了其在构建具有重要药理活性的杂环骨架、推动合成工艺创新以及拓展其作为多功能试剂的应用边界等方面的核心突破。报告深入剖析了三氯乙腈在合成吡咯、喹喔啉、苯并咪唑、吡唑、β-内酰胺等关键药物骨架中的具体应用和反应机理，并探讨了铜催化、超声波辅助、连续流化学等现代化合成技术如何与三氯乙腈的应用相结合，以提升合成效率与绿色化学水平。此外，报告还涵盖了三氯乙腈在药物化学领域的前沿研究方向和未来发展趋势，旨在为药物研发和有机合成领域的研究人员提供全面、详尽的参考。 引言：三氯乙腈——医药合成中的多功能基石 三氯乙腈（Trichloroacetonitrile, TCA），化学式为CCl₃CN，是一种同时拥有强吸电子性三氯甲基（-CCl₃）和氰基（-CN）的独特有机分子。这种电子特性赋予了其碳中心和氮中心显著的反应活性，使其成为有机合成，特别是医药合成中极具价值的多功能试剂。传统上，TCA被广泛用于Overman重排以合成烯丙基胺，以及通过形成三氯乙脒酸酯（trichloroacetimidate）来保护和活化醇羟基，尤其在糖化学领域应用广泛。 然而，进入21世纪特别是近十年来，随着有机合成方法学的飞速发展，研究人员对三氯乙腈的认识和应用已远超其传统角色。它不再仅仅是一个简单的保护基或重排反应的底物，而是演变为一个能够参与构建复杂分子骨架的多功能“瑞士军刀”式合成砌块。在药物化学领域，许多具有显著生物活性的分子，如抗生素、抗病毒药物、抗肿瘤药物和神经系统药物等，其核心结构往往是复杂的含氮杂环。三氯乙腈凭借其独特的反应性，为这些关键药效团的高效、快速构建提供了全新的解决方案。 近期的研究热点（约2017-2025年）显示，三氯乙腈的应用呈现出三大趋势：反应类型的多样化：从传统的亲核加成反应，扩展到铜催化的自由基环化、碳胺化、N-芳基化以及氰基化反应。合成目标的复杂化：专注于构建具有高药用价值的杂环骨架，如吡咯、吡唑、喹喔啉、苯并咪唑和β-内酰胺等。合成工艺的现代化：与超声波辅助、微波技术、连续流化学等绿色、高效的合成技术深度融合，推动了药物合成从实验室研究向量产工艺的转化。 本报告旨在全面梳理和剖析三氯乙腈在医药合成领域的最新应用进展，围绕其“算法与机理”、“系统工程与应用”以及“研究前沿与趋势”三个核心维度展开，系统展示其作为多功能试剂的强大潜力与未来发展方向。 2.核心维度一：算法与机理——三氯乙腈的反应性解析 三氯乙腈的多功能性根植于其独特的分子结构。强吸电子性的-CCl₃基团使得腈基碳原子具有显著的亲电性，易于受到亲核试剂的攻击；同时，-CCl₃基团在特定条件下（如自由基引发或金属催化）可作为三氯甲基自由基（·CCl₃）或三氯甲基阴离子（CCl₃⁻）的前体。这些基础反应性构成了其在医药合成中多样化应用的机理基础。 2.1 作为亲电试剂：三氯乙脒酸酯的形成与应用 这是TCA最经典的应用之一。在碱（如DBU, K₂CO₃）催化下，醇（R-OH）的氧原子作为亲核试剂攻击TCA的腈基碳，经过分子内质子转移，形成高活性的三氯乙脒酸酯中间体。 该中间体在Lewis酸或Brønsted酸（如TMSOTf, BF₃·OEt₂）的活化下，-CCl₃基团的强吸电子效应使得亚胺基氮原子质子化或与Lewis酸配位后，形成一个优良的离去基团——三氯乙酰胺（CCl₃CONH₂）。这使得氧原子上的取代基（R）可以轻松地转移到其他亲核试剂上，广泛用于糖苷化、醚化和酯化反应。虽然这是经典应用，但在复杂天然产物和糖类药物的全合成中至今仍不可或缺。 此外，胺类亲核试剂与TCA反应可以形成三氯乙脒（trichloroacetamidine），这一中间体在近期杂环合成中扮演了核心角色。例如，在Nematpour等人的研究中，胺与TCA原位生成的三氯乙脒，进一步与炔烃和腙酰氯反应，高效构建了具有药理活性的吡唑骨架 Nematpour, 2025 - Efficient Synthetic Strategies...。 2.2 作为自由基前体：C-C键与C-N键的构建 在金属催化剂（尤其是铜盐）或光、电等引发条件下，TCA可以发生单电子转移（SET）过程，生成三氯甲基自由基（·CCl₃）和氰离子（CN⁻），或者在特定转化中断裂C-CN键。·CCl₃自由基是一种重要的合成中间体，可以引发一系列自由基加成-环化串联反应。 最近的一项突破性研究展示了TCA在合成β-内酰胺环中的应用 Wang, Cui, & Zeng, 2025。在该研究中，TCA在铜催化下作为自由基前体，与N-芳基丙烯酰胺发生反应。其机理可能涉及：铜催化剂与TCA作用，生成·CCl₃自由基。·CCl₃自由基对丙烯酰胺的双键进行加成，生成一个碳中心自由基。该自由基发生分子内环化，攻击芳环上的C-H键或直接攻击氮原子，关环形成四元内酰胺环。最终产物中可能保留或脱除-CCl₃基团，同时引入氰基，得到官能化的β-内酰胺衍生物。 这一策略将传统上难以实现的非活化烯烃的分子内碳胺化反应变为可能，为合成新型抗生素类似物开辟了新途径。 2.3 作为氰基化试剂：构建药物分子中的腈基 腈基（-CN）是许多药物分子中的重要官能团或合成等排体，它不仅可以影响分子的极性、溶解度和代谢稳定性，还可以作为后续官能团转化的跳板。传统氰基化试剂（如NaCN, KCN, TMSCN）毒性巨大，操作风险高。 Ayres等人的研究表明，TCA可以作为一种成本低廉且操作相对安全的氰基源，用于仲胺的N-氰基化反应 Ayres, Ling, & Morrill, 2016。该反应通常在温和条件下进行，通过简单的碱（如Et₃N）促进，一锅法即可实现。反应机理推测为：仲胺（R₂NH）亲核攻击TCA的腈基碳。形成一个两性离子或四面体中间体。随后发生类似β-消除的过程，三氯甲基阴离子（CCl₃⁻）作为离去基团离去，生成N-氰基化的胺（R₂N-CN）和氯仿（CHCl₃，由CCl₃⁻捕获质子得到）。 该方法底物范围广泛，适用于多种环状和链状仲胺，为药物分子中引入氰胺结构提供了实用工具。 2.4 其他反应机理：脱水与活化作用 在最新的工艺化学研究中，TCA展现出作为高效脱水剂和原位HCl来源的双重功能。在伯酰胺到胺的连续流转化中，TCA首先作为脱水剂，将伯酰胺（R-CONH₂)转化为相应的腈（R-CN），此过程生成的三氯乙酰胺副产物在高温下降解，释放出HCl。原位生成的HCl随即作为催化剂，促进了后续腈的氢化反应，最终得到目标伯胺（R-CH₂NH₂） Kobayashi, Oka, & Koumura, 2025。这种“一石二鸟”的串联反应设计，充分利用了TCA及其副产物的化学性质，是其在药物工艺开发中应用创新的典范。 3.核心维度二：系统工程与应用——构建关键药物杂环骨架 三氯乙腈在医药合成中的最大价值体现在其作为核心砌块，通过多组分反应（MCRs）或串联反应，高效、汇聚地构建结构多样的药物杂环骨架。这些杂环骨架是众多上市药物和在研候选药物的药效核心。 3.1 五元杂环化合物的合成 3.1.1 吡咯、吡唑与异噁唑衍生物 五元含氮杂环是药物化学中的“优势骨架”。Nematpour课题组在2025年发表的一系列工作中，系统地展示了基于TCA（或其衍生物三氯乙脒）的五元杂环合成策略。 吡咯：通过超声波辅助，利用炔烃、由胺和TCA原位生成的三氯乙脒，以及硝基化合物-TCA加合物，实现了高度官能化吡咯衍生物的合成。吡咯环存在于阿托伐他汀（降血脂药）等重要药物中。该方法条件温和，反应时间短，符合绿色化学要求 [Nematpour, 2025 - ultrasound-assisted synthesis...]。 吡唑：同样基于三氯乙脒，与炔烃和腙酰氯反应，可以高效得到功能化的吡唑衍生物。吡唑骨架是塞来昔布（抗炎药）、西地那非（治疗勃起功能障碍）等药物的核心。该策略为快速构建吡唑类药物库提供了有效途径 [Nematpour, 2025 - Efficient Synthetic Strategies...]。 异噁唑：与吡唑合成类似，将反应物换为羟肟酰氯，便可得到含偕胺肟骨架的异噁唑衍生物。异噁唑环是磺胺甲噁唑（抗菌药）等药物的组成部分 [Nematpour, 2025 - Convenient synthesis...]。 3.2 六元及稠环杂环化合物的合成 3.2.1 喹喔啉与喹唑啉酮衍生物 喹喔啉和喹唑啉酮骨架存在于多种抗肿瘤药物（如吉非替尼、厄洛替尼）和镇静催眠药物中。 喹喔啉：在超声辅助和铜催化下，利用2-碘苯胺与硝基化合物-三氯乙腈加合物反应，可快速（45分钟）合成2-(三氯甲基)喹喔啉。产物中的-CCl₃基团可作为离去基团，与异腈等亲核试件进一步反应，极大地丰富了产物的多样性 [Nematpour, 2025 - New synthesis of substituted quinoxaline...]。 喹唑啉酮：Nematpour在2024年的工作中报道了通过铜催化反应，结合TCA、苯甲酰氯等，合成了(三氯甲基)喹唑啉酮及其三唑功能化的衍生物，为开发新型喹唑啉酮类药物提供了新砌块 [Nematpour, 2024 - A New Route for the Synthesis...]。 3.2.2 苯并咪唑衍生物 苯并咪唑是另一类极其重要的药物优势骨架，存在于质子泵抑制剂（如奥美拉唑）、抗组胺药和抗病毒药物中。2025年的一项研究详细描述了在超声辅助下，通过铜催化的多组分一锅法，由2-碘苯胺和胺（或醇）-三氯乙腈加合物反应，高效合成了18种新型的2-氨基（或2-烷氧基）苯并咪唑衍生物。该方法具有原料易得、条件温和、后处理简单等优点 [Nematpour, 2025 - Copper-Catalyzed Synthesis...]。 3.2.3 取代的吡啶衍生物 Nematpour课题组在2019年报道了一种四组分一锅法，通过N-磺酰酮亚胺中间体、丙二腈和TCA的反应，合成了多取代的吡啶磺酰胺衍生物。吡啶环是药物化学中最常见的杂环之一。该方法为合成具有潜在生物活性的复杂吡啶衍生物库提供了高效途径 [Nematpour, H Fasihi Dastjerdi..., 2019]。

作者：付强,林宇,郑飞,等 文章来源：中华放射肿瘤学杂志,2025,34(09)：874-881. 摘要       放射性食管损伤（RIEI）是胸部及头颈部恶性肿瘤放射治疗中常见的并发症，严重者可导致食管狭窄、穿孔等不良后果，显著影响患者的生活质量和治疗效果。随着放射治疗技术的进步，特别是非常规分割方案、同步放化疗以及分子靶向和免疫治疗的联合应用，RIEI的发生率呈现上升趋势。本文系统综述了RIEI的发病机制、临床表现、影响因素及防治策略的最新研究进展。防治策略包括传统的抗炎、营养支持，以及靶向治疗、自由基清除剂、微生态调节等新型干预措施。未来的研究应着重优化个体化防治方案，以降低RIEI发生风险并改善患者预后。      放射性食管损伤（radiation-induced esophageal injury，RIEI），既往常被称作放射性食管炎（radiation esophagitis，RE）或放射性食管疾病（radiation esophagus disease，RED），是胸部恶性肿瘤（诸如肺癌、食管癌、乳腺癌及纵隔肿瘤等）放疗期间或放疗后的一种常见并发症，偶尔也会作为口咽部恶性肿瘤放疗的间接后果出现。食管黏膜上皮组织对电离辐射具有高度敏感性，特别是当放疗与化疗联合进行时，这种敏感性会导致食管损伤程度显著加剧。近年来，随着免疫检查点抑制剂与分子靶向治疗联合放疗在肿瘤治疗领域的广泛应用，RIEI的风险进一步上升，成为制约放疗剂量的关键因素之一。RIEI在临床上具有较高的发病率，但其临床表现并不具备特异性，容易与食管自身疾病相混淆，且当前尚缺乏针对性的特效治疗手段。若未给予足够重视，RIEI极易引发食管狭窄、溃疡乃至穿孔等严重并发症，进而迫使治疗中断或延迟，严重影响患者的生存时间及生活质量。本文系统梳理了RIEI的发生机制、临床表现、相关影响因素以及预防与治疗措施的最新研究进展，旨在为RIEI的诊疗实践提供新的思路与策略。 01 RIEI的发生机制      当前研究揭示，RIEI是一个复杂且多阶段的过程，其发生受到DNA、RNA、蛋白质及代谢物之间交织的复杂网络调控。然而，电离辐射具体会改变哪些代谢物，以及这些代谢变化如何驱动RIEI的发展，目前仍未完全阐明。研究证实RIEI的动态过程主要涵盖以下4个方面。      1.细胞因子释放与炎症反应激活：炎症反应被视为急性RIEI的触发因素及核心环节。当放疗剂量累积至10~20 Gy时，放射区域内的食管黏膜会出现充血、水肿现象，伴随着肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-8等多种细胞因子的显著高表达。同时，淋巴细胞、单核巨噬细胞等炎症细胞在食管黏膜内广泛浸润，释放大量炎症介质，进而引发食管黏膜损伤。此外，随着放疗剂量进一步增加至30 Gy，食管黏膜下的组织暴露于食物、唾液、胃酸、胆汁及多种微生物环境中，伴随食管神经及肌肉受损，导致食管蠕动功能减弱，进一步加剧了RIEI的严重程度。反映机体炎症状态的中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）亦与RIEI存在显著关联 ［ 1 ］ ，提示炎症反应与RIEI密不可分。      2.氧化应激与抗氧化系统失衡：研究显示，放射治疗导致食管氧化应激增加，表现为抗氧化水平下降和炎症反应增强 ［ 2 ］ ，放射线将食管中大量的水分子分解为氧自由基，过量的氧自由基攻击细胞膜，降低膜流动性，增加通透性，引发线粒体肿胀、溶酶体破坏及溶酶体酶的释放，从而诱发急性RIEI。而在晚期RIEI中，血管与结缔组织发生迟发型变化，食管组织纤维化，局部瘢痕形成，食管黏膜萎缩，同时食管神经受损导致动力障碍，食管管壁僵硬，发生不可逆性改变。      3.表观遗传学机制：研究表明，RIEI的发生可能与食管上皮细胞的DNA甲基化和组蛋白修饰的改变密切相关 ［ 3 ］ 。值得注意的是，DNA甲基化不仅与食管肿瘤细胞对放射线的抵抗相关 ［ 4 ］ ，而且正常食管黏膜细胞也因DNA甲基化表型的差异，可能加剧放射损伤。DNA甲基化异常可导致特定基因表达沉默，而组蛋白修饰的改变则影响基因的转录活性。在RIEI中，与炎症反应、细胞凋亡和修复相关的基因可能经历甲基化或组蛋白修饰的改变，进而影响RIEI的发生与发展。鉴于表观遗传学的可逆性，这为RIEI的治疗提供了新的视角和策略。      4.消化道菌群失调：近年来，越来越多的研究指出消化道菌群（涵盖口腔、食管、肠道等）与RIEI的发生具有紧密联系。放射线不仅直接损伤食管组织，还扰乱消化道菌群的平衡。消化道菌群失调导致消化道屏障功能受损，细菌发生移位，从而触发全身炎症反应，加剧RIEI的症状。有害菌（如具核梭杆菌）的增多可能促进炎症介质的释放，而有益菌的减少则削弱消化道的免疫调节功能。Xu等 ［ 5 ］ 研究表明，与未发生RIEI的食管癌患者相比，RIEI患者的口腔菌群中类杆菌门数量减少；同时，未发生RIEI的患者与发生1级以上RIEI的患者之间，口腔菌群的功能差异具有统计学意义（ P<0.05）。 02 RIEI的临床表现      1.临床症状与影像学表现：急性期RIEI患者的主要症状包括吞咽疼痛、吞咽困难以及胸骨后烧灼感，进食时尤为显著；晚期RIEI患者可能出现持续性的吞咽困难，并在进食或饮水后出现呛咳现象。由于X线片及CT扫描的局限性，内镜检查成为观察RIEI的重要手段。内镜下RIEI的表现形式涵盖了从红斑、糜烂、黏膜脱落到溃疡和出血的各种病理改变（ 图1A~1B ［ 6 ］ ）。早期呈现为浅表性溃疡，严重病例可见水肿和溃疡导致的食管管腔形态不规则，褶皱增厚，黏膜呈颗粒状改变；晚期可能出现食管狭窄或溃疡，值得注意的是，即便是在症状轻微甚至无症状的患者中，也可能观察到食管糜烂和溃疡。由于放化疗导致的免疫抑制状态，患者易于并发机会性感染，从而进一步加重食管黏膜的损伤。      RIEI的急性反应主要涉及鳞状上皮的基底细胞。在放疗开始后的48 h内，可以观察到基底细胞的凋亡小体出现和有丝分裂的减少。放疗2周内，可以观察到发生于黏膜下层组织的上皮再生。黏膜腺体可能表现出退化，腺泡数量减少，或腺体因分泌物而膨胀。黏膜下层内皮细胞肿胀和毛细血管扩张可导致充血性红斑。1个月内可出现活动性食管炎伴溃疡和糜烂形成。上皮和基质细胞都显示异形：细胞核膜不规则，可能有明显的核仁或伴随核结构细节丢失的异常模糊核。但是，这些细胞的核质比并没有增加。基质细胞的这种变化可以无限期进行下去，可以观察到上皮细胞的细胞质空泡形成和退变。其他表现包括角化不全和黏膜萎缩（ 图1C~1D ［ 6 ］ ）。      2. RIEI的分级标准：临床上比较常用的分级标准包括美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）的急性和慢性分级标准，以及美国国家癌症研究所制订的常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）。近年来，内镜下RIEI分级（Fukui Acute Radiation Esophagitis，FARE分级， 图2 ） ［ 7 ］ ，将更加直观显示RIEI的程度。1级：正常黏膜或有红斑的黏膜；2级：黏膜糜烂、接触性出血；3级：黏膜有浅溃疡（黏膜下层溃疡），自发性出血（轻微）；4级：黏膜有深溃疡（固有肌层溃疡），自发性出血（广泛），狭窄（完全梗阻）；5级：穿孔、瘘管、自发性出血（严重）。 03 发生RIEI的相关因素      1.患者因素：患有慢性或控制不良的食管反流、食管裂孔疝等基础食管疾病的患者，在治疗过程中更易发展为RIEI。美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncolgy Group，ECOG）体能状态（performance status，PS）评分与RIEI之间的关系目前比较明确，ECOG PS评分0~1分发生RIEI的可能性较≥2分更低 ［ 8 ］ 。营养状况也明显与RIEI相关，放疗前出现体重丢失>5%者，发生RIEI的概率更大，基线时患者主观整体营养评估量表（patient generated subjective global assessment，PG-SGA）评分≥9分（提示严重营养不良）的患者，41%发展为≥2级RIEI。此外，合并高血压、糖尿病等基础疾病的老年患者，也会明显加大RIEI的发生风险。 2.治疗因素 （1）同步放化疗：在肺和其他胸部肿瘤的单纯常规分割放疗中，重度RIEI的发生率并不高，3级以上急性RIEI的比例为1.3%~3.1%。诱导化疗可能会略微增加RIEI的风险；相比之下，同步放化疗虽然提高了放射增敏作用，但是严重的RIEI发生率增加至19%~39% ［ 9 ］ 。特别是放疗同步吉西他滨化疗时，CTCAE 3级以上急性RIEI的发生率高达49%。中国学者的研究发现，食管鳞癌患者接受同步放化疗相较于单纯放疗，≥3级放射性食管损伤的发生率从5.9%增加至10.9%（ P=0.046） ［ 10 ］ 。但最近的研究表明，同步化疗仅增加2级RIEI的风险，与3级RIEI无显著相关性 ［ 8 ］ 。      一项包含19个根治性放化疗对比单纯放疗的随机临床研究的荟萃分析显示，化疗导致急性RIEI发生率大约增加了5倍。然而，有学者对替吉奥联合放疗在食管癌根治术后局部淋巴结复发转移患者的相关不良反应进行分析发现，同步放化疗组与单纯放疗组的RIEI发生率的差异没有统计学意义（ P>0.05） ［ 11 ］ 。这种研究结果的差异可能与辅助化疗药物的不同有关。      关于晚期RIEI的报道较少，可能是因为患者存活时间较短，食管损伤的不良反应未能在生存期内显现。随着肺癌等胸部肿瘤生存率的提高，标准分割放疗的剂量推量和大分割放疗方案 ［ 12 ］ 都会增加晚期RIEI的风险。不过，仅有0.4%~1%的患者报告了与晚期食管损伤（如气管食管瘘或食管穿孔）相关的死亡。      （2）分子靶向治疗：联合放疗治疗胸部肿瘤的分子靶向药物主要包括抗血管生成靶向药物及抗表皮生长因子家族两大类。其中，抗血管生成靶向药物的研究中，血管内皮抑素（恩度）联合放疗并未加重RIEI的发生率 ［ 13 ］ ；而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）联合放化疗则可能明显引起RIEI，总发生率约为24.4%，但≥3级的RIEI发生率仅为2.2% ［ 14 ］ 。大分子单克隆抗体（曲妥珠单抗、尼妥珠单抗和西妥昔单抗等）联合放疗或放化疗引起≥3级的RIEI的发生率相对EGFR-TKI更高，约为5%~18.8% ［ 15 , 16 , 17 ］ 。      （3）免疫检查点抑制剂：近年来，程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）等免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合放疗在肺癌、食管癌等胸部肿瘤的治疗中得到了广泛应用。Peng等 ［ 18 ］ 的荟萃分析纳入了10项可手术肺癌放疗联合ICIs的Ⅰ~Ⅱ期临床研究，结果显示，围手术期采用放疗联合ICIs并未显著增加RIEI的发生率。由于在肺癌治疗中食管作为危及器官得到保护，且通常采用体部立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等大分割方式联合ICIs治疗，目前进行的多项肺癌放疗联合ICIs研究报告显示，RIEI的总体发生率在26%~66%之间，且多为1~2级不良反应，≥3级不良反应发生率仅为0%~1%，安全性良好 ［ 19 , 20 ］ 。在食管癌治疗领域，新辅助治疗通常采用常规分割（41.4 Gy分23次）联合ICIs模式，RIEI的发生率明显增加，如PALACE-1研究中，任何级别的RIEI发生率为55%，3级以上RIEI发生率为5% ［ 21 ］ 。对于不可手术食管鳞癌采用根治性放疗（50~60.5 Gy分25~30次）联合ICIs及化疗，RIEI总体发生率为80%，3级以上RIEI发生率为10% ［ 22 ］ 。虽然放疗联合ICIs在一定程度上加重了急性RIEI，但患者总体可耐受，并获得了包括病理完全缓解、无进展生存（progression free survival，PFS）期以及总生存（overall survival，OS）期延长在内的生存获益，值得临床进一步研究。      （4）放射治疗技术进展与RIEI：随着针对局部晚期肺癌［包括小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）］和食管癌的前瞻性放化疗临床研究结果的公布，对正常组织（包括食管、肺、心脏等）的预期不良反应发生率也得到了进一步确认。得益于计算机技术和放射物理学的发展，放射治疗技术取得了多方面的进展。三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）、SBRT等技术可显著降低RIEI的发生率。在RTOG 0617临床研究中发现，与3DCRT相比，采用IMRT技术治疗的肺癌患者生活质量更好，这与其较低的3级放射性肺炎和放射性食管损伤发生率相关。但对于IMRT是否降低RIEI仍存在一定争议，Gomez等 ［ 23 ］ 利用Lyman-Kutcher-Burman模型评估NSCLC患者采用3DCRT、IMRT和质子束放疗发生RIEI的风险，发现IMRT组3级RIEI风险（28%）明显高于3DCRT组（8%）和质子束放疗组（6%）。原因可能包括：①IMRT的剂量分布特性使大部分食管暴露于低剂量辐射，增加了高级别RIEI风险，而3DCRT和质子束放疗能较好地保护食管；②IMRT组食管照射区域在横断面前后和/或上下位置的空间分布不同，导致RIEI风险在各治疗组中存在差异。近年来，保留远离肿瘤的一侧食管壁的调强放射治疗（contralateral esophagus-sparing intensity modulated radiation therapy，CES-IMRT）逐渐受到关注。CES-IMRT通过优化射线的入射角度和强度分布，保留远离肿瘤的一侧食管壁的正常组织，减少食管的受照剂量。Lim等 ［ 24 ］ 的研究发现，采用CES-IMRT治疗Ⅲ期NSCLC可明显减少食管损伤引起的疼痛事件的发生频率和严重程度，同时在治疗失败区域、PFS期、OS期方面与传统的IMRT差异没有统计学意义。      质子疗法对于局部晚期NSCLC和食管癌的治疗获益更为显著，与IMRT相比，质子束疗法可能进一步降低对食管、肺等正常组织的照射剂量。质子治疗消除了靶体积以外的所有照射剂量，从而可以更安全地实施同步放化疗。图像引导放射治疗已广泛用于光子治疗，进一步降低治疗相关不良反应的靶体积边缘，现在这一技术通过质子治疗的优势更加明显。随着放疗设备的智能化发展，如实时监测、追踪和误差修正功能的实现；放疗软件及算法的不断优化，将进一步降低RIEI的发生。      （5）放射剂量学与RIEI：放射治疗相关参数包括食管照射总剂量、每日分次剂量、总治疗时间、照射野内食管长度，均与RIEI相关。RIEI的发生与放疗剂量超过40~50 Gy显著相关，V 40 Gy、V 50 Gy（接受40 Gy、50 Gy以上的食管体积百分数）是急性RIEI的重要预测因子 ［ 25 ］ ，其中V 50 Gy的预测价值更大。然而，一些研究显示，低剂量（V 30 Gy）与RIEI的相关性最强。总的来说，这些数据与中等剂量（30~50 Gy）的RIEI的风险以及剂量的影响是一致的。同时，照射野内食管长度和照射野内食管平均剂量也是影响RIEI发生的独立因素 ［ 26 ］ 。研究发现，食管平均照射剂量和接受较高D 2 cm3（2 cm 3食管的最小剂量）与2级和3级RIEI显著相关 ［ 8 ］ 。超分割方式可增加RIEI的风险，RTOG94-10研究表明超分割组3级RIEI比例高达45%。这与Intergroup 0096临床试验对417例局限期SCLC患者的研究结果相似，患者随机接受同步放化疗，分为超分割组（总剂量为45 Gy，1.5 Gy/次，2次/d）和常规分割组（总剂量为45 Gy，1.8 Gy/次，1次/d），接受超分割治疗的患者有更高的3级放射性食管损伤发生率（27%比11%， P<0.001） ［ 27 ］ 。 04 RIEI的治疗      RIEI的传统治疗包括抑酸、抗炎、镇痛及营养支持等，治疗药物包括黏膜表面保护剂、抗菌药物、镇痛药物、维生素和激素类药物等，症状较重的患者需要持续的支持治疗。当前对RIEI的治疗，更注重从发病机制上采取相应措施。      1.针对炎症细胞和炎症因子的治疗：局部炎症是急性RIEI的主要组织学和生理学特征，地塞米松属于糖皮质激素类药物，早期可减少炎症部位充血，抑制炎性介质的产生和释放，促进受损组织修复。同时地塞米松本身也作为神经病理性疼痛（放疗所致的黏膜炎）重要的辅助治疗药物发挥镇痛效果。      电离辐射严重破坏了多种代谢途径，花生四烯酸代谢是最显著富集的途径。研究发现花生四烯酸代谢在RIEI过程中有5种前列腺素（prostaglandin，PG）（PGA2、PGJ2、PGD2、PGH2和PGI2）的上调，环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）是催化花生四烯酸生物合成PG的关键酶，在受照射的大鼠食管中高度表达，采用COX-2抑制剂如塞来昔布可减少PG合成，抑制炎性反应，有助于改善RIEI ［ 28 ］ 。同样，COX-2抑制剂作为非甾体抗炎药可起到镇痛作用。      维生素作为人体必需的营养素，在减轻炎症反应、促进黏膜修复和增强免疫力等方面发挥着重要作用，同样基础和临床研究均显示，维生素D、维生素E以及维生素B 12均在放射性黏膜炎中发挥重要功效 ［ 29 , 30 , 31 ］ ，其中维生素D 3通过抑制IL-1β、IL-6、IL-8等促炎因子，在RIEI的治疗中更有前景。      2.针对自由基的治疗：放疗诱导自由基是放疗不良反应效应的经典公认机制，氨磷汀是目前唯一被美国食品药品监督管理局批准为临床放射防护剂的药物。氨磷汀是一种有机硫代磷酸酯化合物，其活性代谢产物WR-1065可清除游离氧自由基，预防性使用可减少RIEI的发生，但是目前研究结果存在一定争议 ［ 32 , 33 ］ ，其使用的特定时间和恶心、呕吐等不良反应限制了临床应用。      传统黏膜保护剂如硫糖铝、蒙脱石散等在RIEI的治疗中，依然占据举足轻重的地位。聚普瑞锌，一种用于胃溃疡治疗的螯合化合物，属于新型黏膜保护剂，可清除自由基，直接作用于受损的食管黏膜区域，发挥显著的抗氧化和膜稳定作用。有研究表明，聚普瑞锌能显著降低≥2级RIEI的发生率（26.3%比63.2%， P=0.05），并显著延缓其发展（ HR=0.397，95% CI为0.160~0.990， P=0.047）。同时，聚普瑞锌的安全性良好，在保障疗效的同时，不影响同步放化疗的NSCLC患者的肿瘤反应率 ［ 34 ］ 。      另一种减轻自由基影响的策略是利用人体自身的天然抗氧化酶防御系统，通过激活过氧化氢酶来调节，如谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和增强超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），它们能将超氧化物自由基转化为氧气和过氧化氢。抗氧化应激的纳米材料和技术，能模拟GSH-Px和SOD的功能，在RIEI中有效消除各种活性氧或活性氮，并促进DNA损伤的修复 ［ 35 ］ 。早在1999年，Greenberger及其团队就开发了锰-超氧化物歧化酶（Mn-SOD）质粒/脂质体复合物，在胸腔照射前将其注射到食管，以预防RIEI。后续研究证实，Mn-SOD质粒/脂质体对正常食管和肺具有良好的放射防护作用，能有效减少放射线照射食管诱导的脂质过氧化，保护食管侧群干细胞免受电离辐射的损伤。中国学者在纳米溃疡液治疗大鼠放射性食管损伤方面也取得了初步成果 ［ 36 ］ ，有望逐步应用于临床实践。      3.针对靶向细胞因子和生长因子的治疗：放疗导致的组织损伤会触发一系列细胞因子的表达变化，其中包括TNF-α、IL-1、IL-6以及转化生长因子（transforming growth factor，TGF）家族成员。在这些细胞因子中，TGF-β尤为关键，被认为是纤维化起始、发展和持续的关键驱动因素。最近的研究揭示，TGF-β的核苷酸多态性与RIEI风险之间存在一定关联，某些TGF-β的基因突变可能会增加个体放疗后出现RIEI的风险。研究人员给小鼠模型长期服用TGF-β抑制剂SM16，发现能有效降低小鼠RIEI的严重程度。尽管目前这一发现尚缺乏直接的临床数据支持，但它为未来的研究提供了一个值得深入探索的新视角。      4.营养支持治疗：对于无法正常进食的患者，应给予肠内或肠外营养支持，以满足其营养需求。谷氨酰胺作为人体内普遍存在且至关重要的氨基酸之一，能抑制疾病相关的不良反应因子，有助于预防或推迟RIEI的发生，并减轻其严重程度 ［ 37 ］ 。研究显示，放疗期间同时补充胱氨酸和茶氨酸，同样能减轻RIEI ［ 38 ］ 。科学的饮食干预是改善放射性食管损伤患者营养状况的有效措施。      5.物理及手术治疗：当患者出现晚期放射性食管损伤时，食管黏膜已发生不可逆的变化。对于食管狭窄的患者，需行食管扩张术；食管穿孔及气管食管瘘的患者，则需行食管支架植入术。目前，多采用镍钛合金网孔支架和硅胶膜被支架来解决患者的吞咽困难等症状。对于肿瘤患者而言，镍钛诺假体涂层支架是一种安全、有效且快速的姑息治疗方法，能迅速缓解吞咽困难 ［ 39 ］ 。      6.其他：调节消化道菌群可能成为预防和治疗RIEI的新策略。通过补充益生菌、益生元或采用粪菌移植等方法，可以改善消化道菌群的平衡，减轻炎症反应。放射性食管损伤属中医“噎膈”范畴，亦见于“胃反”论述。其发病机制为放射线产生的“热毒火邪”损伤人体，致使毒热炽盛、阴津耗伤；或毒伤血络、瘀血内阻，形成毒瘀互结之证。治疗应以养阴生津为主，辅以清热解毒药，根据是否存在乏力、气短、自汗、食欲缺乏等症状决定是否加用补气药物 ［ 40 ］ 。 05 小结      总之，RIEI的防治核心在于预防，借助先进的预测模型，在制订放疗计划时能更有效地减缓食管损伤的发生与发展进程。随着放疗技术的不断进步、材料科学的飞速发展以及生物医药研发的持续创新，未来对RIEI的防治将更加依赖于多学科团队的紧密协作。如何精确识别RIEI的高风险群体，并据此制订个性化的防治策略，将成为放射治疗领域未来探索的关键方向，引领我们向更加精准、高效的医疗实践迈进。 参考文献略 平台合作电话：010-51322395 原文可通过中华医学会杂志社官网  或中华医学期刊网下载阅读  本文版权归中华医学会所有  未经允许，不得转载