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新型STING激动剂研发进展一览

2023-03-21

透视

·原创

抗体药物偶联物临床研究临床失败

近日， b>Mersana Therapeutics, Inc. 宣布，其免疫合成STING-激动剂ADC候选药物 XMT-2056 的I期临床试验被FDA临床搁置。原因是XMT-2056在剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级(致死性)严重不良事件(SAE)，目前具体死亡原因仍在调查中。在临床暂停期间，将不会再有患者入组或在试验中给药。

XMT-2056是Mersana公司首个进入临床的免疫合成STING激动剂ADC候选产品，其将STING激动剂作为毒性载荷与HER2抗体进行偶联，实现 STING 激动剂在肿瘤中的靶向递送。

这一临床试验的搁置，直接导致Mersana股价大跌。事实上，尽管STING激动剂已成为国内外抗肿瘤药物研发的新热点，但是其研发过程充满了曲折。那么当前阶段，STING激动剂研发进展如何呢？

cGAS-STING通路作用机制

环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是一种胞质DNA传感通路，在先天免疫反应中起着关键作用。当肿瘤来源的DNA被胞质中的DNA感受器——cGAS识别时，cGAS会催化连接两个核苷酸，形成环状二核苷酸（CDNs），随后CDNs作为第二信使与STING结合并将其激活。激活STING后，导致STING从内质网向高尔基体及溶酶体转运，招募TBK1及IRF3，激活I型干扰素通路，以及激活NF-kB及STAT6等多条通路，调动机体的抗病毒及抗肿瘤的免疫反应。另外，STING也可感受细菌产生的环二核苷类天然配体，进而激活下游信号通路。因此， cGAS-STING通路在机体的抗肿瘤和抗病原体免疫监视中起重要作用。

近年来，靶向STING的激动剂成为国内外抗肿瘤药物研发的新热点。不过由于STING激动剂CDNs是一类不稳定的分子，无法在血液中长时间存在，因此，这给基于CDNs来开发合成STING激动剂带来了很大困难。

第一代STISTING 肿瘤 STING STING

第一代STING发的STING激动剂是CDNs。其中，Aduro Biotech的ADU-S100是典型代表。2015年，诺华与Aduro就ADU-S100达成合作协议；不过2019年，由于ADU-S100与诺华的PD-1抗体斯巴达珠单抗（spartalizumab）联用的I期临床数据不乐观，诺华终止了ADU-S100的合作开发，Aduro公司后续也停止了II期临床试验。

MK-1454由默沙东开发STING8年ESMO年会上公布的Ⅰ期剂量Aduro BiotechMADU-S100治疗组中未观察到完全或部诺华应Aduro-ADU-S100旗下的PD-1单抗帕博利珠单抗（PADU-S100u诺华bPD-1Ke斯巴达珠单抗（spartalizumab）（6/25）表现出持续超过诺华月的部ADU-S100K-1454Aduro床研究中，旨在评估MK-1454与帕博利珠单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的疗效和安全性。

MK-1454G默沙东由于是 CDNs 的衍生物，在体内清除快、膜通透性差、只能瘤内MK-1454范围受限。因此，新一代STING激MK-1454便默沙东系统给PD-1化合帕博利珠单抗浓Pembrolizumab Keytruda MK-1454 MK-1454 帕博利珠单抗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）

STINGING激动剂研发概况 STING 肿瘤

F-sSTINGherapeutics的SB11285是新一代STING激动剂。它能够被特异性地送达难于触达的肿瘤细胞，且可促进被激活的免疫细胞从外周向肿瘤病灶迁移。在与PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq）联用或者单药治疗晚期实体瘤的I期临床试验中，结果显示，SB11285无论是单药治疗还是与阿替利珠单抗联用，均表现出了良好的耐受性。另外，SB11285的活性等级高，在较低剂量下不会过度活跃，并且能够被淋巴细胞摄取，因此不会有太大的器官毒性。

默沙东的MSA-2是一种稳定型STINGSB11285共价二聚STINGSTING结合，诱导出封闭构象肿瘤。疗效研究显示，在结直肠癌小鼠模型中肿瘤过瘤内、皮下或PD-L1药，阿替利珠单抗受Atezolizumab00%接受Tecentriq消退。另外，由于M晚期实体瘤有在形成二聚体的情况下才能够SB11285合，而肿瘤微环境的酸阿替利珠单抗于MSA-2的二聚化。这意味着，虽然SB11285身性给药，但是具有潜在的肿瘤特异性。也就是说，MSA-2具有较好的安全性和耐受性。

默沙东TMSA-26是一种新型STINGNG激动剂。与瘤内注射SSTING动剂相比，TAK-676的最佳设计是降低血清降解并增强渗透性结直肠癌身性静脉给药。另外，在放疗后加入TAK-6MSA-2增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应肿瘤并进一步刺激T细胞介MSA-2免疫反应。目前正在进行的研究旨在STINGTAK-肿瘤6联合帕博利珠单抗的安全MSA-2肿瘤活性。MSA-2 肿瘤 MSA-2

武田的TAK-676种大环桥联STSTING剂，在肝脏肿瘤小鼠STING次注射E77TAK-676的肿瘤消退，8个月以上无复发。目前，E7766正在进行I/Ib期临床试验，旨TAK-6766单一疗法STING瘤和淋IFN者的疗效。肿瘤 TAK-676 帕博利珠单抗肿瘤

卫材rE7766究所的SR-7STING可口服或系统性给药肝脏肿瘤酸小分子STING激E7766 ，在侵袭性肿瘤素瘤动物模型中，SR-717显E7766瘤生长，阻止了肿瘤转移，诱导肿瘤分子E7766系统，极大晚期实体瘤周淋巴瘤8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的水平。

GSK的GSK3741SR-717二聚氨基苯并咪唑支架的非CDN小分子 STING正在进行I期剂量递增研究，在该研究中，GSKSR-717为单一疗法肿瘤多司他利单抗肿瘤emper肿瘤）联用治疗复发/难治性实体瘤患肿瘤GSCD8417通过静脉注射给药，研究预计在2025年完成。

GSKlogic公司的SYNB1891是一种表达dacA蛋白的大肠杆菌，它能将2个ATP分子催化生成环状的AMP二聚体，激活STING蛋白，进而产多司他利单抗反应，并且激发和促进肿瘤特异复发/难治性实体瘤19年5月，罗氏与Synlogic公司达成合作，以探索其PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与SYNB1891联用治疗晚期实体瘤患者的效果。

Synlogic动剂研SYNB1891 STING蛋白肿瘤罗氏 Synlogic PD-L1 阿替利珠单抗 SYNB1891 晚期实体瘤

在国内进行STING激动剂开发的公司中，成都先导、嘉和生物进度靠前。其中成都先导的HG381是首个在中国获批开展临床试验的STING激动剂，其基于公司特有的DNA编码化合物库（DEL）技术自主研发。临床前研究表明，在结肠癌、肝癌、乳腺癌等多种小鼠肿瘤模型中，HG381可显著抑制肿瘤生长并引起肿瘤消退，同时能够诱导机体产生抗肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤的重新生长。在与PD-1抗体联用时，HG381展现出了更加优异的疗效。

嘉和生物的STING492（IMSA-1成都先导嘉和生物由Immune成都先导oHG381020年6月，嘉和生物获得GB492STING的开发权。目前，GB-492正在国内开展I期临床研究，旨在评价GB-492在成年难治性或不适结肠癌标肝癌疗乳腺癌恶性肿瘤受肿瘤中的安全HG381效性，并确肿瘤B-492肿瘤治疗以及联合抗PD-1/L1肿瘤治疗的II期推肿瘤药剂量。此外，嘉PD-1计划将GB-HG381下抗PD-1抗体杰洛利单抗（GB-226）联合开发用于治疗实体瘤。

嘉和生物数大分子免疫检查点抑制剂，STING激动剂是一类具有ImmuneSensor激动剂。一方面，其嘉和生物小，GB492给药实现较高肿瘤分布 GB-492 STING激动剂能够克服免疫检GB-492不足，通过促进瘤内肿瘤特异性CD8+ T细胞的启动和招募，对“冷肿瘤”也有着良好的GB-492弥补了免疫检查点抑PD-1/L1 。因此，STING激动剂可能是继嘉和生物L)1抗GB-492疫疗法领PD-1炸弹杰洛利单抗SGB-226），挖掘其抗肿瘤作实体瘤，具有十分重要的价值。

参考资料：STING 肿瘤 STING 肿瘤 CD8 STING PD-(L)1 肿瘤 STING

1.Mersana therapeutics announces clinical hold on XMT-2056 phase 1 clinical trial; Mersana Therapeutics,Inc.

2.Motwani,M.,et al. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease.Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1.

3.Galon,J.,et al. Approaches to treat immune hot, altered and coldtumours with combination immunotherapies. Nature reviews Drug discovery. DOI:10.1038/s41573-018-0007-y.

4.常佳佳,侯石,闫心林.干扰素基因刺激因子(STING)及其激动剂的研究进展.药学学报,2021,56(7): 1880-1892.

5.《STING激动剂HG381获批临床成都先导新药研发实力稳步提升》，成都先导，2021-04-12；

6.《嘉和生物宣布GB492临床试验申请获得国家药品监督管理局受理》，嘉和生物，2021-03-12.

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