近年来, 靶向STING的激动剂成为国内外抗肿瘤药物研发的新热点 。不过由于STING激动剂CDNs是一类不稳定的分子,无法在血液中长时间存在,因此,这给基于CDNs来开发合成STING激动剂带来了很大困难。 第一代STING激动剂由于是 CDNs 的衍生物,在体内清除快、膜通透性差、只能瘤内给药,导致作用范围受限。因此, 新一代STING激动剂的研发方向便是实现系统给药,提高化合物的肿瘤分布浓度,提升药物治疗窗口。 GSK的GSK37417是一种含有二聚氨基苯并咪唑支架的非CDN小分子 ,目前正在进行I期剂量递增研究,在该研究中,GSK37417作为单一疗法或与多司他利单抗(Jemperli)联用治疗复发/难治性实体瘤患者。GSK37417通过静脉注射给药,研究预计在2025年完成。 不同于多数大分子免疫检查点抑制剂,STING激动剂是一类具有开创意义的小分子固有免疫激动剂。一方面,其 分子量小,可通过系统给药实现较高肿瘤分布 ;此外, STING激动剂能够克服免疫检查点抑制剂的不足,通过促进瘤内肿瘤特异性CD8+ T细胞的启动和招募,对“冷肿瘤”也有着良好的抗肿瘤效应,弥补了免疫检查点抑制剂的不足 。因此,STING激动剂可能是继PD-(L)1抗体后,肿瘤免疫疗法领域的重磅炸弹。开发新型STING激动剂,挖掘其抗肿瘤作用机制,具有十分重要的价值。 1.Mersana therapeutics announces clinical hold on XMT-2056 phase 1 clinical trial; Mersana Therapeutics,Inc.
2.Motwani,M.,et al. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease.Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1.
3.Galon,J.,et al. Approaches to treat immune hot, altered and coldtumours with combination immunotherapies. Nature reviews Drug discovery. DOI:10.1038/s41573-018-0007-y.
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5.《STING激动剂HG381获批临床 成都先导新药研发实力稳步提升》,成都先导,2021-04-12;
6.《嘉和生物宣布GB492临床试验申请获得国家药品监督管理局受理》,嘉和生物,2021-03-12.