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浅谈
EGFR
-TKIs之争:
奥希替尼
遥遥领先,觊觎者不断涌现
2024-06-27
·
CPHI制药在线
关注并星标CPHI制药在线 日前,
阿斯利康
递交的「
甲磺酸奥希替尼片
」的2.4类进口申请获
CDE
受理,这是
奥希替尼
在国内递交的第五项上市申请,其中前四项上市申请已被批准:
EGFR-TKI
EGFR
-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在
EGFR T790M
突变阳性的局部晚期或转移性成人NSCLC(2017.03);一线治疗
EGFR
突变阳性晚期或转移性成人NSCLC(2019.08);
EGFR
敏感突变的NSCLC成人患者
肿瘤
切除术后的辅助治疗(2021.04);联合化疗一线治疗携带
EGFR突变的NSCLC
EGFR
突变的NSCLC(2024.06)。 根据
奥希替尼
在国内的临床试验进展,笔者推测其申报的第五项适应症分别是:接受含铂根治性放化疗后未出现疾病进展、具有EGFR外显子19缺失(Ex19del)或外显子21(L858R)置换突变的 III 期不可切除成人NSCLC。该适应症于今年6月被
CDE
纳入突破性治疗品种程序。
奥希替尼
(
osimertinib
,
Tagrisso)
是
阿斯利康
开发的一种不可逆第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(
EGFR
-TKI),自2015年11月在美国获批以来,已在
NSCLC
领域获批多项适应症,其中联合铂类化疗一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请已于今年2月在美国获批。 作为首个上市的第三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI,
Tagrisso(奥希替尼)
的市场潜力还没有被完全挖掘,销售额不断刷新,2023年达到57.99亿美元。预计随着新适应症的拓展,
Tagrisso
销售额还将持续增长。
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs现状
EGFR
是
NSCLC
最常见的驱动基因。外显子19缺失(Del19)和外显子21 L858R突变是最常见的
EGFR
突变类型,称为经典突变,约占85%。此外,还有7%-23%的
NSCLC
患者伴
EGFR
非经典突变,如外显子20插入(~6%)、G719X (~3%)、L861Q (~1%)、S768I (~1%)和外显子19插入(0.6%)等。
EGFR -TKIs
EGFR
-TKIs是
EGFR
敏感突变晚期NSCLC的标准治疗,目前全球监管机构已批准多款
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs,详见下表。
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs的研发非常内卷,目前已上市产品可分为三代,其中第三代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs的开发主要是针对第一代和第二代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs使用后出线的
EGFR T790M
耐药突变。 从产品数量上看,第三代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs竞争十分激烈,全球已获批产品高达7款,其中国内已批准6款。从表格可以看出,国内已批准的6款
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs均被批准用于既往经
EGFR-TKI
EGFR
-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在
EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC
EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC
EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC
EGFR T790M
突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗,其中
奥希替尼
获批适应症最多,还被批准一线治疗
EGFR
突变NSCLC和
EGFR
敏感突变NSCLC的术后辅助治疗,
阿美替尼
和
伏美替尼
还被批准一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子 21(L858R)置换突变的NSCLC。 市场表现上,
奥希替尼
表现最佳,2023年其在国内销售额大约在70亿元左右。
阿美替尼
次之,约35亿元。
伏美替尼
排名第三,约19.8亿元。
贝福替尼
上市较晚,约有0.6亿元。这四款
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs均已进入国家医保,且已开始打价格战,其中
奥希替尼
、
阿美替尼
和
伏美替尼
的月治疗费用在5000元左右,
贝福替尼
月治疗费用为8400元。随着新一轮医保谈判的到来,
瑞齐替尼
、
瑞厄替尼
预计也将加入价格战。新竞争对手的入局势必将加速国内第三代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs之争。 此外,目前国内还有多款在研第三代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs,其中
limertinib
(
奥赛康
)、
兰泽替尼
(
强生
)已在国内申请上市。
TY-9591
(
同源康医药
)、
FHND-9041
(
正大丰海
)、
艾维替尼
(
艾森医药
)等进入3期临床试验阶段。 在激烈的竞争中要想胜出,差异化布局非常关键。以上三代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs中,
奥希替尼
占据先发优势,也是后继者想分杯羹的存在。从结构和现有临床数据来看,
阿美替尼
较
奥希替尼
似乎并未表现出明显优势。
伏美替尼
是以三氟乙氧基吡啶取代
奥希替尼
中的甲氧基苯,具有更高的药效和更好的跨血脑屏障,其还打破了三代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs一线治疗20个月的mPFS。此外,
伏美替尼
一线治疗
EGFR
20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的适应症先后被
FDA
和
CDE
授予突破性疗法认定。
贝福替尼
在一线治疗
EGFR
突变晚期NSCLC、二线治疗
EGFR T790M
突变阳性NSCLC的临床试验中都刷新了
奥希替尼
、
阿美替尼
和
伏美替尼
的纪录,而且其在一线治疗21外显子突变NSCLC中有优势,PFS长达17.9个月(
奥希替尼
14.4个月,
阿美替尼
13.4个月)。 三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKIs耐药的破局法 耐药是临床上无可避免会遇到的问题,第三代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs也不例外。以
奥希替尼
为例,其耐药机制主要分为四类:
EGFR
通路突变;旁路激活;组织学转化;原因未明的耐药机制。
EGFR
通路突变包括
EGFR C797S
突变、T790M减少或消失、
EGFR
扩增等,其中EGFR C797突变最常见。旁路激活主要发生在一线治疗中,主要包括
MET
扩增、
MET
突变(H1094Y) 、
KRAS
突变
(G12A)
、
BRAF
融合、
RET
融合等。组织学转化包括
小细胞肺癌
转化、上皮细胞-间充质转化、
大细胞肺癌
和鳞癌转化等。至于原因未明的耐药在一线治疗中比较常见,高达60%(不同研究数据有差异)的患者找不到耐药原因。 而针对
EGFR -TKIs
EGFR
-TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三种:开发靶向
EGFR
驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物以及
EGFR
抑制剂与其他类型药物联合治疗策略。由此诞生了针对
奥希替尼
耐药的第四代
EGFR -TKIs
EGFR
-TKIs,如
BLU-945
和
BBT-176
,不过由于临床数据不理想,这两款药物相关试验被暂停或终止。此外,第四代
EGFR -TKIs
EGFR
-TKIs还针对一些罕见的
EGFR
突变,其中
BDTX-1535
可靶向
NSCLC
一系列经典/非经典
EGFR
驱动基因突变和耐药突变(包括C797S、G719X和S768I等),且具有很强的脑渗透性,其治疗
EGFR
突变NSCLC的1期初步临床数据(排除了
EGFR T790M
突变,外显子20插入突变,
KRAS
突变,
MET
扩增)显示:在12例可评估患者中,5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解,另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认,其余6名患者病情稳定,ORR达到50%,DCR为100%。 总结
肺癌
是全球第一大癌,
EGFR
是一种常见的
肺癌
驱动基因。全球针对
EGFR
靶点不仅开发除了小分子化药,还开出了单抗、双抗。其中小分子
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs是
NSCLC
治疗领域非常重要的一类靶向药,目前已取得巨大成功,且经历了三代更迭。据
Frost&Sullivan
预计,2021年我国
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs市场规模达130亿元年,预计2025年和2030年有望分别达到285亿元和522亿元。鉴于目前国内
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs的市场格局,尤其是第三代
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs,未来该领域的竞争必将更加白热化。 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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