挖坟老靶点？去年抗新冠，今年抗肿瘤，回顾 CD24「卧薪尝胆」的40年

2022-12-10

临床终止

药时代创新药BD高阶研讨会火热报名中！药时代投融资高阶研讨会火热报名中！2021年8月，一条来自以色列的新闻全球刷屏：一款名为“EXO-CD24”的抗新冠药物二期临床实验数据优异，超过90%的参与实验的重症患者在5天内治愈出院。这款“抗新冠神药”却并非为治疗新冠开发，它原先的适应症是慢性肺部感染急性加重和细菌性脓毒血症。然而它无心插柳柳成荫，摇身一变成为抗新冠神药。图片来源：PexelsCD24，何许物也？这个故事还要从1978年说起。这是一段「种豆得瓜」的故事1978年这一年，国际局势风云突变，许多影响后世五十年甚至更长的决定均在这一年做出。“科学家团队在小鼠的白细胞上发现了一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定表面蛋白，命名为热稳定抗原（1982年后被规范命名为CD24）。”这样一条学术新闻在跌宕起伏的大环境里无足轻重。此后的十余年里，医学界对于CD24的研究寥寥。CD24主要在造血系统细胞、神经细胞、上皮细胞上表达，同时也在炎症组织等细胞中表达。最初被描述为前B淋巴细胞标志物。但对于CD24的早期研究和临床转化却主要集中于抑制感染、败血症、肝损伤和慢性移植物抗宿主疾病等破坏性炎症方向。前言所述的“EXO-CD24”的基本机理正是通过CD24来控制免疫风暴，阻止免疫系统对人体的过度破坏。也正是由于重度新冠肺炎患者常会出现因过度免疫造成的严重炎症反应，危及生命，能够抑制免疫的“EXO-CD24”歪打正着，成为了新冠特效药。而这只是CD24的其中一个身份而已。时至今日，CD24的层层面纱仍未完全揭开。只不过我们已有预感——CD24恐怕会成为庇护肿瘤治疗领域的新荫。那么CD24又是怎么和癌症扯上关系呢？在发现CD24十几年后，已经有专家学者认知到了CD24与肿瘤之间可能也存在某种联系。大多实体肿如三阴乳腺癌、卵巢癌中，也存在CD24过表达。CD24因此也可以作为肿瘤标志物，并用于肿瘤患者生存期预测。数据显示，CD24的表达水平与癌症患者生存期负相关。只可惜，当时的科学水平尚不足以支撑人类对CD24产生足够认知。明珠蒙尘，不可与日月争光，下一次轮到CD24崭露头角，已经是发现它的四十年之后了。CD24与CD47的「此消彼长」这五十年间，另一个与CD24有所牵扯的表面抗原CD47的研究正是如日当中。从名字就能看出，CD47的发现时间比CD24晚得多。1990年，Hattie Gresham团队在细胞膜上发现了一个整合素相关蛋白（IAP）即CD47。1996年，Frazier教授发现CD47的第一个配体凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1，TSP1），这个配体跟细胞的增殖，生长和分化有关。真正让CD47成为瞩目焦点的是斯坦福大学Irving Weissman教授在1999年发现的CD47作用机制。记住Weissman这位大佬，后面还有他的戏份图片来源：斯坦福大学官网CD47会与巨噬细胞表面的SIRPα相互作用，发出别吃我信号，阻止正常细胞被巨噬细胞吞噬。同时，癌细胞会对CD47过表达，以此“蒙混过关”。阻断“CD47-SIRPα”通路，对治疗肿瘤有明显效果。CD47靶点曾一度是继PD-1/L1后最火热的免疫检查点之一，也被认为是最有前景的抗肿瘤靶点。根据智慧芽数据，目前有多达98款CD47靶点药物在研。但药物开发难度大，大多数管线都卡在临床前研究、临床1期阶段。新基药业、艾伯维、吉利德等知名药企均在布局CD47后败走麦城：要么暂停试验，要么停止开发。究其原因，是因为CD47靶点存在着一些难以克服的天生缺陷。主要问题是CD47在多种普通细胞上表达，在肿瘤上的特异表达没有那么突出，各疗法存在不同副作用（常见为血液毒性），目前似乎尚没有可以彻底解决相关副作用的方案。想要找到合适的CD47抗体本身就非常困难了，在筛选抗体阶段就已经荆棘遍地。国外「三足鼎立」，国内「遍地开花」，拥挤的CD47赛道，有人坚守，有人退出，风口过后，未来将何去何从？另一方面，患者个体之间呈现了明显的药物应答与持久性差异。研究表明，似乎有其它“别吃我”信号作祟。兜兜转转，直到2019年。曾发现CD47“别吃我”信号通路的Wiessman教授团队再度在《Nature》发表重磅文章，证明CD24是卵巢癌和乳腺癌细胞表达的另一种“别吃我”信号蛋白，能够与肿瘤相关的巨噬细胞上表达的抑制性受体Siglec-10相互作用，激活SHP-1/SHP-2介导的抑制性信号通路，抑制肿瘤细胞吞噬，从而发挥免疫逃逸作用。这一重磅消息为癌细胞“免疫逃逸”原理又补上了一大片拼图，CD24，这个积灰的宝珠有了再次闪亮的机会。CD24疗法开发从免疫抑制领域猛回头，直奔肿瘤治疗领域。作为新兴的肿瘤治疗靶点，44岁的老靶点CD24还在唱小生，挖掘潜力巨大。CD24的特异表达性比CD47更强，这是CD24疗法的天然优势。上文提及的Weissman教授在《Nature》上发布的论文表明，在20多种肿瘤类型中，绝大多数肿瘤细胞均高度表达CD24，以卵巢癌为最，表达量超9倍。而CD24在正常细胞中低表达，仅在B细胞中表达较高。这意味着CD47疗法难以越过的血液毒性等副作用对CD24来说都不是问题了。后续研究还表明，CD24参与的细胞相互作用比较多，广泛调节免疫细胞，同时对免疫反应调节比较复杂。除“别吃我”信号通路外，相关研究表明CD24还可与原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src发生反应，与肿瘤细胞扩张转移存在相关性。同时，CD24可以激活“EGFR、ERK1⁄2和Akt”信号通路与“Wnt/ β-catenin”信号通路，参与细胞周期，并可能促进癌细胞转移。CD24会不会是下一个PD-1？截至2022年末，肿瘤领域的CD24靶点药物仍是一个不算拥挤的新星赛道。仅有5家药企披露了10款药物，且均处于临床前研究或药物发现阶段。相比已经严重超载如印度火车一般的CD47赛道，CD24还是空载的大巴，有不少“大座儿”。针对肿瘤领域的CD24疗法研究刚刚起跑，很难说有哪一家药企具有明显优势。根据目前的信息披露，管线研发进度最快的企业为德琪医药，预计在2023年上半年递交其CD24抗体ATG-031的临床实验申请，并已同步开发伴随诊断抗体。另一家中国药企宜明昂科自建立以来，便长期布局肿瘤免疫疗法，此前已有多款CD47靶点药物进入临床阶段，目前也在多管齐下，展开针对CD24靶点的多项研究。但默沙东子公司OncoC4更有“狼虎野心”。OncoC4由默沙东收购刘阳和郑盼教授共同创立的昂科免疫后拆分而成。凭借对“CD24 - Siglec-10”通路的长期研究积累，OncoC4正同期开发多款产品，包括工程化的癌症特异性抗CD24抗体（ONC-781），嵌合抗原受体CAR-T（ONC-782），T细胞参与的双特异性抗体CD3xCD24（ONC-783）CD3xCD24（ONC-783），以及抗体偶联物（ONC-784）等，但目前均处于临床前研究或药物发现阶段。数据来源：智慧芽由药时代整理作为一个刚起步的赛道，虽然面临挑战，但也不乏机遇。在OncoC4看见这个机遇的同时，也有国内企业看到了这片蓝海。不久前，药时代BD团队受到一家国内企业的委托，帮助寻找潜在的合作伙伴。从数据来看，候选化合物具有较好的亲和力及结合效能，并且具有与抗PD-1疗法联用的潜力。更多项目信息请读者朋友们参考药时代BD项目：DT20220511-012。（点击此处或下方图片阅读BD项目介绍文章）结语回顾CD24的研究，多少带一些“卧薪尝胆”的意味。作为一个1978年就已被发现的表面蛋白，研究大突破却要等到四十年之后。但是这不是说前面的研究就毫无作用，人类的认知有着一个逐渐积累的过程。如果吃十个包子才吃饱，那不是说前九个包子都吃错了。从B细胞标志物到肿瘤标志物再到“别吃我”信号通路；从抗炎药到抗新冠药物再到抗肿瘤疗法；这个由27个氨基酸组成的小小蛋白CD24上或许还有更多人类尚未发掘的瑰宝。参考资料CD47再遭失利，一文细数CD47抗体研发坎坷之路 CD47靶向药物：保持药效的前提下可避免血液毒性靶点|CD24研究进展CD24：巨噬细胞检验点的明日之星 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35776000/封面来源：123rf推荐阅读历史上，总金额达到50亿美元的「非并购」BD交易只有9起！其中4个发生在今年...谢雨礼博士 | 药物创新：Close Is Everything药时代BD | 与康方50亿美元项目同靶点（PD-1xVEGF），进度全球第二！推荐阅读历史上，总金额达到50亿美元的「非并购」BD交易只有9起！其中4个发生在今年...谢雨礼博士 | 药物创新：Close Is Everything药时代BD | 与康方50亿美元项目同靶点（PD-1xVEGF），进度全球第二！年末至、药时代、谢同药、大放送！一年换四位副总经理，恒瑞掌舵人逆流而上创业正当时！从药界「黄埔军校」安进走出的张江创业者快看！2023年全球畅销药预测排行榜出炉！K药有望成为新药王！修美乐时代俱往矣！持续加码中国临床！全球领先CMDO企业Catalent完成上海外高桥临床供应设施扩建沙利文专访：耀海生物——激流勇进，在CRDMO领域再拓新天地为有出海多壮志，敢叫新药满人间！——2022年，百家中国药企乘风破浪，扬帆出海，未来可期！重磅！盘点「GSK系」人才创业版图张江生物医药产业三十年简史药时代创新药BD高阶研讨会火热报名中！