恒瑞医药重仓GLP-1R靶点赛道！5款新药展现全方位布局

2023-11-18

临床3期临床2期生物类似药临床1期申请上市

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。11月16日，恒瑞医药2023研发日活动在上海浦东成功举办。慢病管理方面，恒瑞共有58款创新产品在研。在降糖/减重领域，GLP-1R/GIPR双激动剂HRS9531、口服GLP-1小分子HRS-7535在会上进行了重点介绍，体现了恒瑞医药对于这个千亿市场的重视。狂飙的”GLP-1R”，恒瑞已有5款新药进入临床在医药「寒冬」的冷风呼啸之中，GLP-1 正逆流直上，呈现炙手可热之姿。在包括肥胖在内的全代谢谱系适应症布局加持之下，这类药物已经火出医药圈外。行业内的人直呼：完蛋！我被GLP-1包围了。截止目前，诺和诺德和礼来处于全球GLP-1R药物研发第一梯队，不仅手握重磅上市药物（利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽），其余多条管线已进入临床Ⅱ/Ⅲ期，不久后将迎来收获期。中国已成为全球研发最卷的地区之一，研发布局以GLP-1R单靶点布局为主，部分在该领域布局深厚的公司开展双靶点/三靶点新药的临床研究。国内目前，恒瑞医药、信达生物、华东医药……处于国产GLP-1R新药研发的相对领先的位置。其中恒瑞医药已有5款GLP-1R相关新药进入临床研究，两款双靶点药物引人注目：GIPR/GLP-1R双靶点激动剂HRS9531、GCGR/GLP-1R双靶点激动剂 SHR-1816。管线1：GLP-1R单靶新药诺利糖肽诺利糖肽为恒瑞医药开发的利拉鲁肽的衍生物，一天注射一次，与目前已上市的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽等相比，诺利糖肽不良反应发生率低。根据药融云中国临床试验数据库显示，诺利糖肽已经完成了肥胖和2型糖尿病的2期临床，三期试验开展在即。目前，单靶点的GLP-1药物非常难做出较司美格鲁肽优效，且国内有众多生物类似药/仿制药企虎视眈眈等待司美格鲁肽专利到期。恒瑞的诺利糖肽需要每日注射一次，虽然不良反应发生率较利拉鲁肽低，但与司美格鲁肽（每周注射一次）相比，劣势明显，市场空间可能有限。来源：药融云中国临床试验数据库管线2：GLP-1R /胰岛素复方制剂HR-17031HR17031是诺利糖肽与胰岛素的复方制剂，其糖尿病适应症目前正处于2期临床阶段。值得一提的是，目前临床阶段尚无国内企业开发同类药物。来自诺和诺德的 Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁肽）和赛诺菲的 Soliqua（利司那肽+甘精胰岛素）2 款进口药是国内获批仅有的同类药物，获批时间在 2021 和 2023 年。诺和诺德还开发了司美格鲁肽+长效胰岛素 Icodec 的复方制剂 IcoSema，国内已启动 III 期临床。GLP-1R + 胰岛素的组合，能够给糖尿病患者带来更优效的治疗，HR17031有望占据一定的市场。来源：药融云中国临床试验数据库管线3：GIPR/GLP-1R双靶新药HRS-9531HRS9531是一款靶向GIPR/GLP-1R的在研新药。GLP-1和GIP是两种天然的肠促胰素，研究表明GIP可以减少食物摄入、增加能量消耗，从而减轻体重。当GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时，可能会对患者血糖和体重产生更大的影响。2023年5月5日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药HRS9531注射液已获批临床，用于减重。目前，HRS9531 肥胖和2型糖尿病的2期临床试验正在积极推进中。来源：药融云中国临床试验数据库第83届美国糖尿病协会科学会议上，恒瑞公布了GIPR/GLP-1R激动剂HRS9531的I期临床研究数据。2021年12月，恒瑞启动了这项随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的I期临床研究（NCT05152277），旨在评估单次和多次皮下注射HRS9531注射液用于健康受试者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学性质。NCT05152277（摘要编号 765-P）是HRS9531在健康受试者中的 1 期单次（SAD）和多次剂量递增研究（MAD）。SAD部分的受试者体重呈剂量依赖性减轻，第8天时8.1mg组的平均减轻体重3.8kg（4.9%）。而在MAD部分，4周后0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。2023年8月21日，礼来制药 GIPR/GLP-1R双靶点激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）注射液 GIPR/GLP-1R双靶点激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）注射液减重适应症的上市申请获得NMPA受理。2022年9月7日，替尔泊肽降糖适应症在国内递交上市申请。HRS9531与替尔泊肽属于同靶点药物，替尔泊肽在国外的优秀市场表现展现出GIPR/GLP-1R双靶点的巨大商业潜力，期待两款药能够同台竞技。管线4：口服GLP-1R新药HRS-7535HRS-7535是一种新型口服小分子GLP-1R药物。临床前研究发现，在无严格限食的情况下，HRS-7535可明显改善葡萄糖耐量，促进胰岛素分泌，减少摄食量。目前，不论是已上市还是正处临床阶段的GLP-1R药物，多是大分子蛋白，给药方式还是以皮下注射为主，导致患者依从性差。因此，更为方便的口服GLP-1R药物成为各大药企布局的对象。来源：药融云中国临床试验数据库第83届美国糖尿病协会科学会议上，恒瑞公布了口服GLP-1R药物HRS-7535的I期临床研究数据（NCT05347758）。参与SAD和MAD的受试者各有24例。两组中治疗期间出现的不良事件（TEAE）均为轻度。PK大致成比例。在SAD中，HRS-7535给药范围内的中位达峰时间（Tmax）为5.98~5.99h，末端清除半衰期（t1/2）为5.28~9.08h。在MAD中，第28天时HRS-7535给药范围内的中位Tmax为5.98~10.98h，几何平均t1/2为6.48~8.42h。在MAD中，使用HRS-7535的受试者第29天时的体重自基线平均下降4.38 kg。无论SAD还是MAD，HRS-7535均具有可接受的安全性和良好的PK/PD；此外，在健康受试者中还可观察到体重明显下降。这些发现支持HRS-7535在代谢综合征患者中的进一步临床探索。管线5：GCGR/GLP-1R双靶新药SHR-1816 恒瑞医药双靶GCGR抗体/GLP-1融合蛋白SHR-1816注射液在2022年3月获得临床批准，用于治疗成人Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病，目前国内外尚无同靶点药物上市，该项目累计研发投入超过4359万元。目前SHR-1816已经开展了1期临床，主要研究目的：在健康受试者中评价SHR-1816皮下注射单次给药剂量递增和多次给药的安全性和耐受性。次要研究目的：在健康受试者中评价SHR-1816皮下注射单次给药剂量递增和多次给药的药代动力学（PK）、药效学（PD）特征和免疫原性。来源：药融云中国临床试验数据库研究证实，GCGR/GLP-1R双重激动剂能激活GLP-1R提高胰岛素分泌并且降低食物摄入，并通过激活GCGR起到降低炎症和脂肪生成。目前，针对这两个靶点，多个药企已布局治疗糖尿病、肥胖的药物。在全球范围，Mazdutide（玛仕度肽、IBI362）处于GLP-1R/GCGR研发的第一梯队。玛仕度肽（研发代号：IBI362）是信达生物与礼来（Eli Lilly and Company）共同推进的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂。该产品已在多项临床研究中展现出良好的减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，以及改善胰岛素敏感性，带来多重代谢获益。2023年10月30日，信达生物宣布，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽高剂量9mg在中国肥胖受试者中的2期临床研究继24周主要研究终点达成后，完成48周治疗期，玛仕度肽9mg组体重较基线的平均变化值与安慰剂组的差值达−17.8kg（近36斤）。总结利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽四款产品的商业化成功点燃了GLP-1R赛道的研发热情。目前，诺和诺德和礼来占据了近90%GLP-1R的市场份额，先发优势、产能优势和管线厚度等Buff叠加，使得后续入场的药企压力巨大。如果后续不能在药效、服药周期等指标上展现出优势，而价格又不能与仿制药比拼，基本将陷入还未入局就将出局的窘境。作为国产新药研发“一哥”的恒瑞，重仓了GLP-1R赛道，期待其多款GLP-1R药物未来的表现。END本文为原创文章，转载请留言获取授权点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！