Science揭秘：肠道中的噬菌体-病菌"军备竞赛" | 热心肠日报

2024-04-20

微生物疗法免疫疗法

本期话题：微生物生态学，免疫治疗，儿童肥胖，代谢综合征，1型糖尿病，昼夜节律，医疗器械，生物材料，肠神经系统，肠道发育，Enterome，百时美施贵宝，华润双鹤，翰宇药业，波士顿科学该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science：霍乱患者肠道中的噬菌体-病菌“军备竞赛” Science——[56.9] ① 对孟加拉国腹泻患者粪便进行宏基因组分析，并对其中的霍乱弧菌（猎物）及其烈性噬菌体（ICP1，捕食者）进行定量分析，同时纳入抗生素暴露因素，研究噬菌体-细菌互作的演化及其对患者疾病的影响；② ICP1与Vc的比率（ICP1:Vc）可作为患者疾病严重程度的标志物，ICP1:Vc高时患者脱水症状较轻，ICP1:Vc低时症状较重，提示ICP1可抑制Vc减轻患者疾病；③ 抗生素阿奇霉素以剂量依赖的方式抑制Vc和ICP1，而环丙沙星没有这种抑制作用，可能与Vc编码的耐药基因有关；④ 在Vc缺少抗噬菌体防御的情况下（即患者中检测不到编码抗噬菌体基因的整合性接合元件（ICE）），噬菌体捕食是“有效的”，ICP1:Vc高，且Vc在选择压力下，其遗传多样性增加，即Vc基因组中非同义点突变的频率增加；⑤ 而在有抗噬菌体防御的情况下（尤其Ind5 ICE变体存在时），噬菌体捕食是“无效的”，ICP1:Vc低，此时噬菌体在选择压力下遗传多样性增加，以绕过Vc的抗噬菌体防御；⑥ 该研究揭示了霍乱患者体内的细菌-噬菌体共演化“军备竞赛”，在进行基于噬菌体的治疗和诊断时，应将这种共演化纳入考虑。【原文信息】 Phage predation, disease severity, and pathogen genetic diversity in cholera patients 2024-04-19 , doi: 10.1126/science.adj3166 首个菌群标志物分层的RCT：调节肠道菌群对黑色素瘤免疫治疗的影响 Cancer Discovery——[28.2] ① 本研究是首个采用生物标志物分层的随机安慰剂对照1b期微生物组调节临床试验，旨在探索通过调节肠道菌群提高黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICB）的响应；② 招募14名黑色素瘤患者，根据肠道菌群特征分为瘤胃球菌科丰度高和低两组，并随机分配到SER-401组（万古霉素预处理→SER-401（富集厚壁菌门孢子的口服制剂）→nivolumab（抗PD-1）+SER-401），或安慰剂组（安慰剂抗生素→安慰剂菌群调节（PMM）→nivolumab+PMM）；③ SER-401联合nivolumab治疗是安全的，SER-401组和安慰剂组的客观响应率分别为25%和67%，但由于COVID-19大流行期间招募不足，统计效力不够；④ 万古霉素预处理会破坏肠道菌群并损害免疫功能，至ICB给药时仍未完全恢复（尤其在瘤胃球菌科丰度较高的患者中）；⑤ 未来设计此类试验时应考虑方案中的抗生素预处理和干预药物剂量。【原文信息】 Randomized Placebo-Controlled, Biomarker-Stratified Phase Ib Microbiome Modulation in Melanoma: Impact of Antibiotic Preconditioning on Microbiome and Immunity 2024-04-04 , doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0066 国内团队：肠道普雷沃氏菌或可引发儿童肥胖 Gut Microbes——[12.2] ① 湖南农业大学伍树松团队联合湖南省儿童医院彭利军团队首次揭示了肠道菌群中的普雷沃氏菌（ Prevotella copri ，P.c）与儿童肥胖之间存在显著正相关性，并通过实验探究了P.c对肥胖的影响；② 移植P.c可显著提高高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清中空腹血糖、胰岛素和白细胞介素-1β（IL-1β）水平，但对正常小鼠没有影响；③ P.c可降低小鼠肠道菌群中Akk菌的相对丰度；④ 同时，P.c还可增加高脂饮食小鼠的原发性胆汁酸和熊去氧胆酸（UDCA）水平；⑤ 本研究表明P.c对儿童肥胖的影响可能与其调节胰岛素水平、肠道菌群及胆汁酸代谢有关。【原文信息】 Effects of Prevotella copri on insulin, gut microbiota and bile acids 2024-04-16 , doi: 10.1080/19490976.2024.2340487 HELIUS研究新发现：不同种族代谢综合征与肠道菌群关联 Genome Medicine——[12.3] ① 这项研究揭示了代谢综合征（MetS）在不同种族间的差异性，以及肠道菌群组成与MetS各组成部分之间存在着种族独立或种族特异的关联；② 纳入六个种族16209名未接受过治疗的参与者，发现MetS本身、其单个成分及其组合的患病率在不同种族之间存在差异，并且通常与性别相关；③ 肠道菌群组成指标（α-多样性、个体ASVs和RCM营养网络）在种族之间存在差异，如果假设存在种族独立效应，则这些指标大多与更好的MetS结局相关；④ α多样性和RCM营养网络与MetS结局的关联具有种族依赖性，荷兰人中较高的多样性与更好的MetS结局相关，有时在其他种族中也存在这种关联，而在加纳人中则与高血压相关；⑤ 不同种族之间MetS特征存在异质性，肠道菌群与MetS之间存在种族独立或种族特异的关联，在多种族人群中，需因地制宜确定代谢综合征的治疗及其与肠道菌群的关系。【原文信息】 Ethnic variations in metabolic syndrome components and their associations with the gut microbiota: the HELIUS study 2024-03-20 , doi: 10.1186/s13073-024-01295-7 国内团队：mNFE可用于预测1型糖尿病发病前的状态 Gut Microbes——[12.2] ① 中科院大学陈洛南、河南科技大学李培峦作为共同通讯在Gut microbes发表最新研究，提出了一种新方法微生物组网络流熵（mNFE），用于检测1型糖尿病（T1D）临界前状态和动态网络生物标志物（DNBs）；② mNFE方法在不同的噪声水平下经过数值模拟验证，证明了其稳健性；③ 实际数据集应用表明，mNFE能成功识别出T1D的临界状态，并在不同的分类水平上发现DNBs；④ 识别到一些与自身抗体临床特征密切相关的高频种类，以及在T1D进展中发挥重要作用的非差异性“暗物种”；⑤ mNFE为T1D的早期诊断和预防性医学提供了新的研究途径，也为其他疾病的预防性治疗提供了可能。【原文信息】 mNFE: microbiome network flow entropy for detecting pre-disease states of type 1 diabetes 2024-03-21 , doi: 10.1080/19490976.2024.2327349 Cell子刊：肠道菌群驱动急性应激下色氨酸代谢的昼夜节律 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了肠道菌群通过影响色氨酸代谢来调控肠道应激的昼夜节律变化，表明菌群对于维持肠道屏障和宿主色氨酸代谢的正常昼夜节律至关重要；② 急性应激增加体内肠道通透性，改变宿主和微生物色氨酸代谢物浓度；③ 色氨酸代谢细菌和微生物色氨酸代谢表现出昼夜节律性；④ 急性应激以区域依赖性方式影响肠道中宿主色氨酸的降解，15分钟的应激源足以改变细菌定植小鼠的盲肠色氨酸代谢并增加体内通透性，且与微生物状态无关；⑤ 结肠 Ido1 和 Tph1 节律性在转录水平上取决于菌群的存在，菌群的任何变化都会破坏结肠血清素的产生，导致回肠血清素合成增加。【原文信息】 The microbiota drives diuRNAl rhythms in tryptophan metabolism in the stressed gut 2024-04-11 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114079 口服自供能刺激器，或可治疗肥胖和代谢疾病 Advanced Materials——[29.4] ① 本研究开发了一种新型口服自供能电刺激器，用于治疗肥胖和代谢紊乱；② 该电刺激器由压电钛酸钡（BTO）颗粒与辣椒素（Cap）结合而成，以激活迷走神经；③ 饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠摄入后，BTO@Cap颗粒能够特异性地靶向胃粘膜中对Cap敏感的感觉神经末梢；④ 该颗粒受到胃蠕动刺激产生电信号，通过肠-脑轴传递至下丘脑，增强大脑的饱腹信号，减少食物摄入，促进能量代谢，且毒性很小；⑤ 与对照组相比，接受三周BTO@Cap颗粒/日治疗的DIO小鼠体重显著减轻，并保持正常的运动活动；⑥ 该治疗还能缓解与肥胖相关的多种代谢变化，展现出治疗其他脑内神经疾病的潜力。【原文信息】 Orally Ingested Self-Powered Stimulators for Targeted Gut-Brain Axis Electrostimulation to Treat Obesity and Metabolic Disorders 2024-04-09 , doi: 10.1002/adma.202310351 合成结肠粘液或可作为粘液层类器官模块 Advanced Functional Materials——[19] ① 通过筛选表面活性剂文库，基于非天然氨基酸Fmoc-五氟-L-苯丙氨酸（Fmoc-FF）在全氟萘烷和生理盐水液液交界面的自组装形成超分子凝胶FAMS，而经37℃孵育后纤维网络可转化为水性结构，这种典型的双层结构可用于模拟结肠粘液；② FAMS可被GFP或BSA蛋白修饰，黏蛋白BSM和PGM也可实现其表面的非共价修饰并不会破坏凝胶结构；③ FAMS表现出与人结肠粘液相当的动态粘度，并随环境pH变化而改变，接近天然粘液特性；④ 使用大肠杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌都实现了在FAMS上的稳健定植和生长；⑤ 基于Caco2细胞搭载FAMS，发现细胞对FAMS的快速粘附，同时接种大肠杆菌，发现这种Caco2-FAMS-微生物混合物形成紧密集成的系统，类似于天然粘液层分布。【原文信息】 Synthetic Colonic Mucus Enables the Development of Modular Microbiome Organoids 2024-03-13 , doi: 10.1002/adfm.202402514 国内团队Cell子刊：小鼠胚胎肠神经系统发育的关键分子机制 Developmental Cell——[11.8] ① 肠道神经系统（ENS）的发育过程中，先驱性波前肠神经嵴细胞（ENCCs）启动肠道定植，华中科技大学冯杰雄和湖北大学刘志华及团队，通过单细胞RNA测序和空间转录组学，揭示了小鼠胚胎中ENCCs的时空动态和分子特征，为理解肠神经系统（ENS）发育提供了新见解；② 波前ENCCs在迁移过程中潜能逐渐下降，并确定了调控其特化和分化的转录因子；③ 揭示了波前ENCCs与周围细胞相互作用所依赖的关键信号通路，包括 ephrin-Eph 、 Wnt-Frizzled 和 Sema3a-Nrp1 通路，且在先天性巨结肠病患者的肠道组织中观察到这些通路的紊乱，将其与ENS畸形关联起来；④ 波前ENCCs到达特定肠道区域时，能引起周围肠组织的特定区域和细胞类型的转录变化，表明其在塑造肠道微环境方面发挥作用。【原文信息】 Identification of signaling pathways that specify a subset of migrating enteric neural crest cells at the wavefront in mouse embryos 2024-04-15 , doi: 10.1016/j.devcel.2024.03.034 Cell子刊：Mayo/CG11318调控果蝇中肠发育 Cell Reports——[8.8] ① 黏附G蛋白偶联受体（aGPCR）是一大类细胞表面分子，在器官发育中有多种功能，该研究发现aGPCR中的CG11318/mayo在胃肠道和肛门区域特定表达，可以控制钾离子稳态并调控中肠的发育；② CG11318位点编码aGPCR的mayo，mayo在肠道中缺失导致高钾血症和心跳加速表型；③ 果蝇中的高钾血症可以通过提高钾离子浓度来模拟，而使用药物抑制钾通道可以恢复果蝇mayoKO突变体中的钾离子水平；④ mayo主要通过肠细胞增殖控制中肠大小，高钾血症和心跳加速表型，而非细胞自主性导致；⑤ 该发现揭示了CG11318/mayo作为肠道发育的稳态调节因子，为理解aGPCR在器官发育中的功能提供了新的视角。【原文信息】 The adhesion G-protein-coupled receptor mayo/CG11318 controls midgut development in Drosophila 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.celrep.2023.113640 Enterome完成管线药物EO2401 ROSALIE研究 ① 4月17日，Enterome公司宣布，已完成在研管线EO2401 ROSALIE研究的临床数据收集；② 该研究旨在评估EO2401联合纳武单抗，在使用或不使用抗VEGF疗法情况下，治疗复发性胶质母细胞瘤患者疗效及安全性问题；③ EO2401是一些微生物来源的抗原肽，它们能模拟肿瘤细胞表达的抗原；④ 在ROSALIE试验中，EO2401组约1/3的患者观察到临床疗效，而标准治疗只有1/10的患者临床获益，该研究结果预计在2024年底公布。【原文信息】 Enterome Announces Successful Completion of Phase 2 ROSALIE Study of EO2401 in Recurrent Glioblastoma 2024-04-17 , GlobeNewswire 百时美施贵宝的Opdivo+Yervoy组合在华申报新适应证 ① 4月18日，百时美施贵宝（BMS）在中国申报了Opdivo（纳武利尤单抗）与Yervoy（伊匹木单抗）组合的新适应证；② 该组合治疗拟用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）；③ 此前，一项3期CheckMate-8HW研究显示，与化疗相比，该组合治疗降低了79%的疾病进展或死亡风险，其安全性与之前数据一致，可控且无新的安全信号；④ 该组合的新适应证已于3月27日被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评。【原文信息】 Opdivo+Yervoy组合在华申报新适应症，一线治疗结直肠癌 2024-04-18 , 医药魔方Info 华润双鹤鹤司美格鲁肽注射液获得药物临床试验批准 ① 4月15日，华润双鹤药业股份有限公司宣布，获得国家药品监督管理局签发的司美格鲁肽注射液《药物临床试验批准通知书》；② 司美格鲁肽注射液适用于2型糖尿病成人患者的血糖控制及降低心血管疾病风险；③ 该药品由诺和诺德公司开发，已在美国、欧盟等多地上市，2022年全球销售额达201亿美元（约合人民币1454.9亿元）；④ 目前，国内无同类药品上市，华润双鹤为14家获得临床试验批准企业之一。【原文信息】华润双鹤药业股份有限公司关于司美格鲁肽注射液获得药物临床试验批准通知书的公告 2024-04-16 , 华润双鹤翰宇药业司美格鲁肽注射液获批临床 ① 4月16日，翰宇药业发布公告称，旗下司美格鲁肽注射液获得国家药监局颁发的临床批件；② 该司美格鲁肽注射液申请适应证为体重管理，并降低2型糖尿病患者的血糖水平和降低主要心血管事件（如心脏病发作或中风）的风险；③ 司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，通过增加胰岛素释放、降低胰高血糖素释放量、延缓胃排空和降低食欲发挥作用；④ 司美格鲁肽目前受原研专利保护，仅诺和诺德公司上市，国内多家公司布局该药品，未来市场竞争存在不确定性。【原文信息】翰宇药业:关于司美格鲁肽注射液获得临床试验批准通知书的公告 2024-04-18 , 东方财富网 FDA紧急召回波士顿科学公司止血产品Obsidio Embolic ① 4月17日，美国FDA通知波士顿科学公司，要求其召回下消化道止血产品Obsidio Embolic，召回事件为“最严重”级别；② 调查显示，该设备可能会在治疗胃肠道出血时增加肠缺血风险；③ FDA表示，已报告11起相关事件，包括7起受伤和2起死亡案例；④ 波士顿科学公司不建议医生在使用该产品止血时配合使用其它技术，并强调该设备按标签使用仍然安全。【原文信息】 FDA classifies recall of Boston Scientific device as ‘most serious’ 2024-04-17 , KFGO 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，章台柳，圆圈儿，RZN，九卿臣，Johnson，MD，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0419 | 程功/朱毅斌/王静林等Science突破：巧用共生菌，阻断蚊媒病毒传播 0418 | 聚焦特殊人群：母婴肠道菌群与健康 0417 | 高分Nature子刊：汇集全球玩家力量，助力肠道微生物研究 0416 | 多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少 0415 | Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品 0413 | 3篇子刊重磅文章，解析微生物组治疗的现状与未来 0412 | 10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉