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为什么是“另类”的百利天恒打破了记录？

2023-12-12

交易

抗体药物偶联物引进/卖出免疫疗法

在2023年只剩下最后不到20天的时候，百利天恒与BMS的这场交易再次燃爆整个国内ADC赛道。84亿美元的交易总额打破了国产创新药单个项目出海的记录，同时也再一次证明国产ADC研发实力已经走在了世界前列。只不过，很多人会疑惑，打破记录者怎么会是百利天恒这个“另类”（了解更多，点击百利天恒登场，“激进”的研发策略国内绝无仅有），而不是那些名头更加响亮的Biotech。潜在的First-in-class12月12日，百利天恒发布公告称，其全资子公司SystImmune与百时美施贵宝（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成独家许可与合作协议。根据合作协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。BMS将独家负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化。该项BD交易，首付款8亿美元，达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款，潜在总交易额最高可达84亿美元。来源：公告BL-B01D1是一款潜在的同类首创EGFR/HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）。一方面BL-B01D1可同时结合肿瘤细胞上的EGFR和HER3，实现对两个肿瘤相关靶点的同时阻断，以此获得靶向性和增强的抗肿瘤活性；另一方面，BL-B01D1分子经EGFR、HER3的结合、内吞作用后进入细胞内部，由水解酶酶切释放小分子毒素ED04（拓扑异构酶抑制剂），阻止肿瘤细胞的DNA复制和RNA合成，并破坏DNA结构，从而进一步杀伤肿瘤细胞。从结构上看，BL-B01D1拥有诸多特点和优势。大分子方面，BL-B01D1的大分子抗体部分为SI-B001 SI-B001，是基于百利天恒SEBA技术平台自主研发的重组人源双特异性抗体，可以同时靶向并结合肿瘤细胞的EGFR和HER3靶点，阻断肿瘤发生发展进程，为BL-B01D1实现精准靶向。小分子方面，BL-B01D1的小分子毒素部分为ED04，是基于百利天恒的小分子毒素技术平台合成的、具有自主知识产权的喜树碱类似物，是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂。ED04可以与拓扑异构酶I和DNA形成的复合物结合，使断裂的DNA链不能重新接合，阻止DNA复制和RNA合成从而抑制肿瘤生长，为细胞周期S期特异性药物。因此，ED04通过破坏DNA结构，实现对肿瘤细胞的直接杀伤。连接子方面，基于自身的全链条一体化ADC药物研发核心技术平台，百利天恒研制出具有自主知识产权的Ac接头，较之于市面上常见的Mc接头，Ac接头具有更好的稳定性，能有效避免药物分子的脱落，保证毒素在体内循环中的稳定性。采用Ac接头与抗体偶联形成的BL-B01D1具有更佳的亲水性，同时不易聚集，在体内具有更高的安全性和抗肿瘤活性。目前BL-B01D1正在开展全球多中心II期临床研究（BL-B01D1-LUNG101），以评估其在转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性。百利天恒在2023 ESMO大会上公布了BL-B01D1治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的I期研究数据。该研究共纳入114例接受标准治疗后失败的局部晚期或转移性NSCLC患者，评估了2.5/3.0/3.5/5.0/6.0mg/kg BL-B01D1的安全性和疗效。有效性方面，在88例可评估疗效的NSCLC患者中，EGFR突变型（n=38）和EGFR野生型（n=50）患者的中位无进展生存期（PFS）分别为6.9个月和5.2个月。来源：ESMO口头报告PPT口头报告数据显示，截至2023年8月17日，在102例可评估疗效的NSCLC患者中，总体人群的客观缓解率（ORR）为51%。EGFR突变型（n=40）和EGFR野生型（n=60）患者的中位PFS分别为5.6个月和5.4个月；中位缓解持续时间（DOR）分别为8.5个月和未达到。此外，在EGFR突变型患者中，不存在中枢神经系统（CNS）转移或CNS转移经治亚组患者（n=13）的ORR为69.2%，确认的ORR为61.5%，中位DOR为12.3个月，中位PFS为15.0个月。在EGFR野生型患者中，二线治疗亚组患者的ORR为50.0%，确认的ORR为38.5%，中位DOR尚未达到，中位PFS为6.7个月。来源：ESMO口头报告PPT这些数据显示，BL-B01D1在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中，表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。只不过，距离成为重磅单品，可能还需要些时日观察。或许，百利天恒在资本市场和国内药企同行眼中，是家很特别的企业，主要原因在于相对于其历史底色，其研发策略过于“激进”。但经此一役，百利天恒证明了自己。实力and时运！百利天恒的前瞻性非常超前，2012年和2014年，百利天恒分别整合研发团队和资源，入驻成都天府生命科技园区、在美国西雅图成立Systimmune Inc.，聚焦抗肿瘤创新抗体药物，由此形成了中美两地双研发中心的布局。2015年，百利天恒就已申请了第一个双特异性抗体专利、第一个ADC专利，并立项多特异性抗体研发。在那个混沌尚未厘清的时期，从一家营收还不错的中型药企，一猛子扎进前途不明朗的创新药赛道，确实十分激进。然而，这还不是百利天恒最“激进”的地方。从研发管线里可以看出，一堆的四抗才是百利天恒看起来“另类”的所在。目前，百利天恒研发管线中有3个四抗，分别为CD3×4-1BB×PD-L1×CD19四抗GNC-038、CD3×4-1BB×PD-L1×EGFRvIII四抗GNC-039、CD3×4-1BB×PD-L1×ROR1四抗GNC-035，目前均已进入临床I期阶段。从结构上看，这三个四抗分别都有三种相同的肿瘤“靶向免疫治疗”相关结构域（CD3结构域、4-1BB结构域、PD-L1结构域），外加一种不同的结合肿瘤抗原结构域，可通过与4个不同靶点的作用发挥抗肿瘤疗效。其中，GNC-038的肿瘤抗原为CD19结构域，未来拟用于血液系统肿瘤的治疗；GNC-039的肿瘤抗原为EGFRvIII结构域，未来拟用于高级别脑胶质瘤的治疗；GNC-035的肿瘤抗原为ROR1结构域，未来拟用于复发/难治性肿瘤的治疗。全球范围内，进入临床研究的四特异性抗体仅有百利天恒的这三款“先驱”。也因此，遭遇误解与“嘲笑”，也算情有可原，毕竟过于优秀容易遭人嫉妒。百利天恒研发管线来源：半年报回到此番与BMS的BD交易，如此巨额的单品交易，甚至比当年阿斯利康以69亿美元的总价拿下第一三共的明星ADC药物DS-8201 DS-8201还要多。难道BL-B01D1比DS-8201 DS-8201更优秀？当然，这样的比较是没有意义的，2019年的ADC局势怎么能与2023年简单地比较呢。我们应该把这笔交易放在当下的情境中，才能显示出差异。首先了解一下目前ADC赛道的发展背景。近年来，在ADC赛道上的BD交易可以用“疯狂”形容。2022年交易数量相比2021增加50%；交易金额方面，2022年全球ADC交易金额创下历史新高251.97亿美元。而从目前来看，2023年这一金额将再创历史新高。今年以来，发生百亿美元以上的交易事件就有3起，分别是辉瑞以430亿美元收购ADC领域龙头企业Seagen、默沙东以220亿美元的交易总额拿下第一三共的HER3-DXd HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益以及近期的艾伯维以101亿美元收购ADC先驱ImmunoGen。可以看到，各大MNC在全球扫货行为已经“失控”，一笔又一笔超溢价交易正在进行，ADC赛道的泡沫俨然越吹越大。不过，在这样的火爆交易之下，国产ADC产品却是最大受益者。Seagen公司26亿美元拿下荣昌生物的维迪西妥单抗是2021年国内最大的BD交易案；2022年的交易榜首依旧来自ADC赛道，默沙东拿下科伦博泰的多个在研ADC项目，交易总额达118亿美元。今年以来，国内已有8起ADC赛道的BD交易，交易总额都颇为可观。可以毫不夸张地说，国产ADC已经成为全球交易的主要资产。近年国产ADC项目BD交易情况来源：药渡数据整理深究起来，国产ADC屡获青睐可能还是跟ADC这个种类的特殊性有关。ADC因其要素较多，其药物开发更多是一种偏技术的研发，而不是靶点或机制的创新。组合的多样性，给国内药企留出了创新的空间。当前，大部分国产ADC药物，都是通过对第一三共、Seagen、ImmunoGen的技术平台进行改造而来，技术上实现了与国际同步同轨。当然，还有更重要的一点，组合创新更讲求效率和化药能力，过去几年，国内创新药的土壤、产业链都得到了极大的完善。再加之，与国际市场上ADC火爆产生了共振，国产ADC的屡获青睐也在情理之中。结语年初药渡Daily撰文《百利天恒登场，“激进”的研发策略国内绝无仅有》曾提及，过去的2022年，中国首款国产双抗获批，国产ADC创下破纪录的巨额交易，虽然市场上国内市场上主流仍在Fast-follow,但还是有百利天恒这样的勇士，撑起中国生物科技未来的想象力，或许收获可能为时尚早，但等待终将值得期待。时隔一年，百利天恒已经凭借前瞻性的眼光和布局，已经守得花开，终见果实。参考资料百利天恒官网、年报、公告等安信证券研报《转让数量全球第一之后，国产ADC未来怎么走？》，钛媒体，2023-10-27