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“退出”NK细胞疗法赛道,
赛诺菲
肿瘤
支柱管线的非意外死亡
2024-04-15
·
交易
·
CPHI制药在线
细胞疗法
免疫疗法
并购
基因疗法
临床3期
关注并星标CPHI制药在线新技术的发展,总是充满令人激动与失望的瞬间。细胞疗法过去几年的发展便是如此。自然杀伤(NK)细胞疗法因其“通用现货”等优势,被寄予厚望。作为先天免疫系统的一部分,NK细胞的作用是杀死病毒感染的细胞和癌变细胞。作为免疫疗法,NK细胞有可能是T细胞更安全、更“友好”的替代品,早期出色的临床数据,更是令人欣喜万分,也吸引了包括
赛诺菲
在内的大药厂持续加注。然而,就当投入3.57亿美元(约合人民币26亿元)收购
Kiadis
,却迟迟见不到成功的可能,
赛诺菲
已然心生退意。理想的细胞疗法与现实的困顿相碰撞,这注定是一个不太好啃的市场。
赛诺菲
决定关闭
Kiadis
,今年1月底,另一家biotech Catamaran Bio已计划停止运营,为其手头的CAR-NK资产寻找接盘者。NK细胞领头羊
Fate
的过山车般的股价走势,2021年最高达121美元,如今只有不足6美元,更是反映出市场对这一技术路径从狂热到心灰意冷。正如
赛诺菲
发言人所说,这一领域,研发成本高于其他治疗领域,而临床试验成功的概率非常低,近年来,
赛诺菲
已做出巨大努力,但并不总是达到其预期的成功。需要说明的是,任何一项新技术的发展,挫折与坎坷是常态。当下,NK细胞疗法研发仍在如火如荼地开展。根据
Nature
近期发表的一篇综述,在
肿瘤
领域,目前全球进展最快的NK细胞疗法正处于II期临床阶段,另有超40个项目正在开展I期临床,覆盖
多发性骨髓瘤
、
白血病
、
淋巴瘤
等多种
血液瘤
,以及
胃癌
、
肺癌
、
乳腺癌
等
实体瘤
。国内布局NK细胞疗法的公司也不在少数。其中,中盛溯源、
达博生物
、
晨泰医药
、
英百瑞
、
先博生物
、
启函生物
等公司的产品均已取得
CDE
临床试验默示许可,目前多款正在开展早期临床。未来,基因治疗的路还会继续往下走,只是需要更多的技术信仰。/ 01 /从支柱到“弃子”在以3.57亿美元收购
Kiadis
三年半后,
赛诺菲
正在与它分道扬镳。
赛诺菲
在临床试验注册网站更新了
Kiadis
研究的NK细胞疗法
SAR445419
(
K-NK003
)的临床试验状态——终止。此前,
SAR445419
正在开发治疗复发/难治性急性骨髓性白血病,如今因
Kiadis
的撤资而终止。而
Kiadis
之所以撤资,是因为
赛诺菲
要求关闭
Kiadis
的遗产业务。
赛诺菲
表示,这是在仔细考虑了市场状况和战略重点多种因素后作出的决定。这也意味着,这家成立27年的公司,即将走到尽头。
Kiadis
与
赛诺菲
的渊源,还要从2019年说起。当年,Kiadis在T细胞开发领域遭遇挫折,
ATIR101
的临床试验III期研究数据无法展示其治疗的优越性,极有可能被
EMA
拒绝上市批准。自此,
Kiadis
调整战略,专注于通过收购
CytoSen Therapeutics
获得的同种异体(现货型)NK细胞疗法。2020年,
赛诺菲
先是引进了
Kiadis
临床前
多发性骨髓瘤
NK细胞疗法
K-NK004
的权益,而后直接以3.08亿欧元(约合3.57亿美元)收购
Kiadis
,成为
赛诺菲
大力发展旗下细胞疗法管线以来的大动作之一。被收购时,依托K-NK细胞技术平台,
Kiadis
共有5款在研产品,其中4款已公布具体适应症,覆盖
血液肿瘤
、
实体瘤
和
COVID-19
新冠
病毒等领域,其中
K-NK002
开发速度最快,已进入临床II期阶段。当时
Kiadis
首席执行官Arthur Lahr表示:“
Kiadis
董事会一致认为,
赛诺菲
拥有资源和财务实力,能够加速我们NK细胞产品的开发,造福患者。”2021年4月,交易完成。
赛诺菲
全球肿瘤学研究负责人Valeria Fantin博士曾表示,将持续探索“NK细胞用于
癌症
免疫治疗的潜力,这是我们肿瘤学战略的关键支柱。”次年9月,
赛诺菲
进一步加码,以2500万美元预付款以及高达 10 亿美元里程碑付款,与
Scribe
达成合作开发,希望用后者的专有CRISPR-CasX加强其现有的K-NK细胞平台。由于NK细胞在
肿瘤
微环境中容易被诱导为可逆的耗竭状态,特别是在
实体瘤
中。因此研发人员往往利用基因编辑CRISPR技术敲除CAR-NK细胞中的
PD-1
、
TGFβ-R2
等,增强NK细胞对抗
肿瘤
微环境的能力。但目前看来,基因编辑工具对NK细胞疗法的帮助也是杯水车薪。
赛诺菲
发言人表示:“在这一领域,研发成本高于其他治疗领域,而临床试验成功的概率非常低。近年来,
赛诺菲
已做出巨大努力,但并不总是达到我们预期的成功。”也正因此,在投入3.57亿美元后,
赛诺菲
决定关闭
Kiadis
。/ 02 /理想的细胞疗法当然,
赛诺菲
并没有彻底撤出NK细胞领域。2022年12月,
赛诺菲
加深了对基于抗体的NK细胞接合器的研发,扩大了与法国生物医药公司
Innate Pharma
的持续合作关系,价值超14亿美元。去年底,
赛诺菲
基于签订的合作条款,行使了对ANKET(或基于抗体的NK细胞接合疗法)平台用于
实体肿瘤
的自然杀伤细胞接合器项目的许可选择权。根据协议,
Innate
将获得1500万欧元的期权。所谓NK细胞接合器,是优化NK细胞疗效的方法之一,其可以将NK细引导到
肿瘤
部位,通过触发NK细胞上的激活受体来引发强烈的抗
肿瘤
反应,同时结合
肿瘤
细胞上的目标抗原。开发策略包括三个特异性或四个特异性设计,靶向
肿瘤
上的多种抗原,起到类似“桥梁”的作用,能够有效降低制造成本且增强NK细胞的活性。
赛诺菲
的选择不难理解。由于投入巨大且迟迟不见研发成果,在其战略调整,全力推进管线优先级项目的背景下,抛弃
Kiadis
的决定并不难做出。而考虑到NK细胞疗法的巨大的潜力,其也通过其他合作保留了“火种”。CAR-T疗法在
肿瘤
领域取得的革命性成果,让我们看到了免疫细胞疗法治愈
癌症
的巨大潜力。但由于CAR-T疗法存在的易引发细胞因子风暴、对
实体瘤
疗效差、生产成本高等局限性,让研究人员将目光转投到了NK细胞上。像T细胞一样,NK细胞可以被改造以更好地识别特定的
肿瘤
。此外,它们还有几个优点:NK细胞能比T细胞检测到更多的
肿瘤
化学信号;与T细胞相比,NK相对不容易攻击健康组织;其还可以异体使用,NK细胞疗法也被称为“现货”或“通用”细胞疗法。这意味着可以用来自健康供体的NK细胞治疗患者,并降低外来细胞攻击患者身体的风险。作为免疫疗法,NK细胞(天然的和工程化的)是T细胞更安全、更“友好”的替代品。无论是在
血液瘤
还是
实体瘤
领域,NK细胞疗法也曾展现出令人欣喜的疗效。2020年12月4,NK细胞疗法明星公司
Fate
,公布了其iPSC-derived NK 细胞疗法
FT516
的一期临床数据。数据表明,
FT516
结合
Rituximab
(一种靶向
CD20
的抗体药)在
复发性B细胞淋巴瘤
患者中获得了十分乐观的临床数据。在一期治疗的所有四名患者中,没有发现与剂量相关的药物毒性,没有产生任何级别的细胞因子风暴及神经毒性;疗效方面,三名患者产生应答,其中两名患者更是达到了完全应答率。两天后,Fate趁热打铁公布了
FT 596
,旗下另一种NK细胞疗法的可观临床数据。这一系列临床数据的发布,使得
Fate
股价在几天内上涨了52%。实体瘤方面,2021年1月,CAR-NK 头部玩家
NantKwest
公布
PD-L1
和
t-haNK
与ImmunityBio的
IL-15
联合治疗
转移性胰腺癌
的数据,在11位接受治疗的受试者中,前10位得到了部分缓解,最后一位患者得到了完全缓解。除此之外,NK细胞在
EGFR突变肺癌
EGFR
突变肺癌、
难治性HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌、
胃癌
以及
肝癌
等领域的早期临床中,也展现出不错的战斗力。基于此,过去几年,NK细胞成为
癌症
细胞治疗领域的热门,关于NK细胞治疗方案的临床试验数量不断走高。尤其自2016年起,相关临床试验项目大幅度增加,平均每年达到47项。包括
赛诺菲
、
默沙东
、
BMS
、
艾伯维
在内的巨头,通过各种方式参与其中。公开数据显示,2022年NK细胞疗法的全球市场约为3.48亿美元,预测以16.2%的CAGR在2028年突破10亿美元。但这注定是一个不好啃的市场。/ 03 /现实的困顿NK细胞疗法曾因为其“通用现货”的特性,被视为
肿瘤
细胞疗法的良药。可惜临床I期的数据就暴露了 NK 细胞疗法的各项短板——仍然无法突破
实体瘤
治疗、快速耗竭导致
肿瘤
迅速复发……
Fate
的股价走势,足以反映出市场对这个技术路径从狂热到心灰意冷。2023年1月,Fate宣布终止与
J&J
的合作,并终止
FT596
项目开发,将所剩只够三年运营的现金集中到二代靶向
CD19
的CAR-NK等项目。在此之前,
Fate
股价一直跌跌不休,从最高的108亿美元暴跌至最新的6亿美元,不及高点的零头。不止是
Fate
,包括
Innate
、
Nkarta
在内的一批昔日明星NK细胞疗法公司,市值从高点至今均腰斩不止,如今,
赛诺菲
更是决定关闭Kiadis。任何一个医药技术领域,如果出现这种集体价值崩塌,那基本反映市场在未来一段时间内,对该领域不抱以太大的希望。那么,NK细胞疗法到底遇上了什么问题?
赛诺菲
肿瘤研究全球负责人Valeria Fantin曾表示:“提高体内持久性和改善
实体瘤
浸润是两个重点领域。”尽管NK细胞疗法具有潜在的优势,但它的开发已经落后于T细胞疗法。原因在于NK细胞本身:事实证明,在工业规模上扩增、培养和基因改造NK细胞具有挑战性。现阶段多数CAR-NK细胞所使用的CAR分子结构都是为CAR-T细胞设计的,虽然在NK细胞中也可以发挥作用,但仍需要改进。不少研究者仍在对CAR分子进行设计和优化,使其更适合NK细胞。除了优化CAR分子,如何更好地改造NK细胞也是一个问题。在缺乏细胞因子支持的情况下,输注细胞在体内缺乏耐久性是NK细胞治疗的主要缺点之一。虽然它可能是安全的,但它可能会限制 NK细胞免疫疗法的疗效。外源性细胞因子已被证明可以增加过继输注NK细胞的增殖和持久性,但它们也会引起不良副作用,包括抑制性免疫亚群的生长,例如Tregs。针对这一问题,研究人员尝试利用基因工程技术,修饰NK细胞以提升其持久性,如采用携带补充细胞因子信号的基因工程化策略,利用自分泌来维持细胞效力。而由于NK细胞占外周单核细胞的10%左右,在用于治疗时需要进行筛选和扩增,同时需要完全清除T细胞,以减少其带来的
移植物抗宿主病
。目前,人外周单核细胞(PBMC)是最主要的NK细胞来源,具有较强的细胞毒性,但增殖能力较弱。NK细胞的另一个主要来源是脐带血(UCB),通过这种方式产生的NK细胞表现出不成熟的表型,但细胞毒性较低。这两种来源均难以实现标准化。针对这一困难,目前已有在研的iPSC诱导的NK细胞,这种方式制备的NK细胞与UCB来源相同,都以不成熟的NK细胞为主。另一个NK细胞制造问题是需要供应外源性细胞因子,如
白介素-15(IL-15)
,以扩增细胞并确保其持续存在。T细胞产生自己的生长因子,它们可以克隆扩张,而NK细胞却不能。一些开发人员通过工程化设计NK细胞来解决这个问题,但过度激活会导致钝化。与此同时,NK细胞靶向疗法是否能比T细胞疗法更成功地治疗
实体瘤
仍是一个悬而未决的问题。即使在
肿瘤
微环境中获得足够的活性NK细胞,如何克服免疫抑制环境仍是细胞疗法需要面对的挑战。由于
肿瘤
微环境具有含有免疫抑制分子、低氧、缺乏葡萄糖和氨基酸、酸性等异质特点,NK细胞可在该环境中被诱导为可逆的耗竭状态,表现为功能受损、
肿瘤
相关免疫检查点表达上调,特别是
实体瘤
中。因此,研发人员往往利用基因编辑CRISPR技术敲除CAR-NK细胞中的
PD-1
、
TGFβ-R2
等,增强NK细胞对抗
肿瘤
微环境的能力。但
赛诺菲
放弃Kiadis,说明基因编辑技术的作用似乎也不大。当我们跳出个体,会发现包括NK细胞在内的细胞疗法当前的困局在于,我们看似掌握了相当多在细胞层面进行“操作”的工具,却对于细胞本身及其在体内发挥作用的理解层面仍然匮乏,毕竟细胞的体量和复杂程度比小分子和抗体等不可同日而语。事实上,为什么NK细胞比T细胞对
实体瘤
更有效,至今依然没有依据。再比如,
细胞因子释放综合征
如果发生在NK细胞治疗期间,往往会温和很多,但个中原因尚未完全理清。这似乎也注定了其坎坷的发展之路。当然,未来细胞疗法仍将继续向前,只是何时能够真正突破,不得而知。/ 04 /总结在目前的发展阶段,相比于NK细胞潜在临床效用探索得到的答案,基于NK细胞的疗法产生了更多的问题。体外扩增难、转染效率低、
肿瘤
趋向能力、
肿瘤
微环境抑制等,一系列不确定性和挑战,还有待解决。技术的发展经常伴随着泡沫,大多数人容易高估一项新技术的短期变化,而低估它的长期影响。NK细胞技术的发展也不例外,如
赛诺菲
般的大药厂也未能坚持到底。那么,你还愿意为技术充值信仰吗?文/张曦【智药研习社近期直播预告】来源:氨基观察声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
赛诺菲(中国)投资有限公司
Kiadis BV
Fate Therapeutics, Inc.
[+18]
适应症
肿瘤
多发性骨髓瘤
白血病
[+14]
靶点
PD-1
CRHR2
CD20
[+5]
药物
SAR-445419
K-NK-003
T cell replacement therapy (Kiadis Pharma)
[+6]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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