礼来断舍离，冲向万亿云霄

2024-05-02

交易

财报基因疗法并购

同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！4月最后一个交易日，美股三大指数全线低开。微软、苹果、特斯拉等科技巨头均曾下跌，市值第一大药企礼来，还算稳住了。这天，也是礼来公布2024年第一季度财报的日子。列车继续前进，礼来公布一季度全球总收入87.68亿美元，同比增长了26%。主要增长动力来自Mounjaro、Zepbound、Verzenio和Jardiance四款产品的贡献。礼来第一季度的研发支出增加到了25.2亿美元，增长27%。合理但令人意外的是，在季度大“扫除”中，礼来从其管线中删除了多项试验，名单上不仅有Verzenio和Jardiance，还涉及几年前10多亿美元收购Prevail Therapeutics获得的GBA1基因疗法，此外还有基因疗法板块合作的终止与更新。这些试验为何被放弃，哪些季度调整正在发生？下一步，这家药企能成为大浪淘沙后的“真神”，冲向万亿美元市值吗？1被放弃的两项试验4月30日早盘交易中，礼来股价上涨了近7%。然而管线变动正在发生。除了糖尿病和肥胖症双管齐下的Mounjaro和Zepbound，SGLT2 抑制剂Jardiance和CDK4/6抗癌药物Verzenio被认为是礼来第一季度的主要增长动力。Jardiance是勃林格殷格翰和礼来的合作项目，一款拥有糖心肾三重功效的SGLT-2抑制剂，2023年全球营收曾超100亿美元。今年第一季度，这款药物在礼来的收入增长19%，达6.87亿美元。Verzenio是礼来在肿瘤领域的重磅产品。凭借早期乳腺癌的临床突破，这款“抗癌神药”收获全球声誉，被认为“可能成为中国20亿乳腺癌市场的主宰”。Verzenio第一季度增长40%，营收达10.50亿美元。拓展适应症本该是这些“神药”持续大杀四方的共同宿命。但近期，这两种药物在后期临床试验中，都传来了一些坏消息。Verzenio方面，一项中期分析发现，Verzenio与强生的抗雄激素疗法Zytiga和泼尼松联合治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），效果不佳，在延缓疾病进展或死亡方面并不优于单独疗法。因此，礼来决定终止该项III期CYCLONE-3试验。同时，由于前列腺癌项目的终止，礼来在第一季度承担了7500万美元的减值费用。Verzenio的受挫不止于此。今年早些时候，由于未能提高无进展生存期，礼来还取消了该药物在去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的后期研究。去年12月，该CDK4/6抑制剂也未能达到晚期乳腺癌患者的总生存期终点，败给了诺华的Kisqali。至于Jardiance，上月EMPACT-MI试验结果显示，与安慰剂相比，该药物并没有显著降低急性心肌梗死患者首次心衰相关住院或全因死亡的风险——风险降低率仅为10%，不具备显著的统计学意义。不过，Jardiance的情况也没有那么糟糕。竞争对手阿斯利康的 SGLT2抑制剂Farxiga在针对急性心肌梗死患者的DAPA-MI试验中，与安慰剂相比，对心血管死亡或因心衰住院的复合终点“没有影响”。总之，虽然Verzenio和Jardiance的最新临床试验结果令人失望，从市场上看，激烈的同类竞争也不可避免，但还不会影响目前的商业表现。2核药补位Verzenio在礼来，Verzenio的失败给前列腺癌项目留下的空白，已由PNT2002项目快速补位。礼来刚刚斥资14亿美元收购了POINT。有趣的是，礼来和诺华这位老对头的“相爱相杀”继续上演，就像Verzenio与诺华的Kisqali一样，PNT2002也是诺华放射治疗药物Pluvicto的直接竞争对手。根据POINT及其合作伙伴Lantheus于12月发布的数据，在SPLASH III期试验中，与更换雄激素受体抑制剂相比，PNT2002将未接受过化疗的mCRPC患者的病情恶化或死亡风险降低了 29%。相比之下，在PSMAfore试验中，Pluvicto将化疗无效患者的放射学无进展生存期提高了57%。报告发布时，这两项试验的最终总生存率分析记录了不到50%的患者死亡，而且都显示试验性PSMA放射治疗的患者生存率呈负增长趋势。这两项试验需要更长的随访期，才能向FDA提交申请。虽然目前PNT2002与诺华的Pluvicto还有较大差距，但“临床试验设计鬼才”礼来，还是有机会在PNT2002都试验设计上做出科学改良，逆转战局。但需要承认的是，从当下数据推测，PNT2002在mCRPC中的市场机会可能比较有限。回看在前列腺癌被替代的Verzenio，未来并不迷茫。礼来的重点是为即将到来的乳腺癌术后“对决”做准备。诺华于去年12月向FDA提交了Kisqali作为辅助疗法的申请。该申请基于III期NATALEE试验提交，在该试验中，Kisqali在更广泛的早期乳腺癌人群中显示出了降低疾病发生或死亡风险的显著优势，而Verzenio在自己的monarchE试验中也显示出了这种优势。FDA去年扩大了Verzenio的辅助治疗适应症，并取消了对HR 阳性、HER2阴性早期乳腺癌 HER2阴性早期乳腺癌患者术后接受Verzenio治疗的Ki-67评分要求。现在，符合条件的高复发风险患者不需要很高的Ki-67评分，只需按照淋巴结受累、肿瘤大小和分级等常用标准进行界定即可。3基因疗法再换新欢礼来素来关注中枢神经系统疾病，尤其是基因治疗在这一领域的发展前途。随着季度调整发生的，还有基因疗法板块的巨大变动，既包含终止的临床试验，也包含一拍两散的伙伴关系。和今年“断舍离”相关的交易，可以追溯到2020年11月。当时，礼来向Precision支付了1亿美元现金，并向其投资3500万美元，用于合作开发3款体内基因编辑疗法，首要针对杜氏肌营养不良症（DMD），并承诺为每个产品提供高达4.2亿美元的开发和商业化里程碑。协议显示，Precision负责临床前研究和IND研究，礼来则负责后续的临床开发和商业化，合作总金额高达26亿美元。在那之后不到一个月，礼来以约10亿美元的价格收购了Prevail，并指派其负责接管与Precision的合作。双方的合作围绕Precision拥有的ARCUS核酸酶基因编辑平台展开，ARCUS是由Precision的科学家发现和开发的专有基因组编辑技术。它使用序列特异性的核酸酶来切割DNA，能够在细胞和生物体体内实现对DNA的敲除和敲入。相比CRISPR-Cas9，ARCUS核酸酶更小，可能更适合通过AAV递送进行体内基因编辑。转折发生在去年7月，礼来和Prevail对交易条款进行了调整，以更好地反映Prevail在临床前活动中的更多参与，同时，Precision每向市场推出一种产品，里程碑金额从4.2亿美元下降到3.95亿美元。今年4月，该项合作正式终止。Prevail发布新闻稿称，对继续与Precision合作失去兴趣，决定结束合作，放弃了双方合作开发的包括DMD在内的3款基因编辑疗法。合作项目的断舍离，有时也预示着双方都将有更多、更好的选择。Precision称将基于迄今为止产生的强有力的概念验证数据，探索独立或与他人合作开发项目的机会。礼来则在终止这项合作之前，已经投资了其他基因编辑技术。去年5月，Prevail和CRISPR先驱Jennifer Doudna共同创立的基因编辑公司Scribe宣布达成合作，开发针对严重神经和神经肌肉疾病的体内CRISPR疗法。此外，在基因疗法临床试验方面，礼来于今年一季度财报公示时表示，此前从Prevail获得的GBA1基因疗法PR001（LY3884961），已经终止了一项在戈谢病2型患者中测试的II期研究，但仍在对至少有一个GBA1突变的戈谢病1型和帕金森病患者进行试验测试。根据最近更新的 ClinicalTrials.gov信息显示，PROCEED和PROPEL试验仍在招募患者。参考文献：1.Eli Lilly's Verzenio fails prostate cancer test as possible Novartis showdown nears；Fierce Pharma2.Eli Lilly's growth drivers, Verzenio and Jardiance, suffer clinical setbacks；Fierce Pharma3.Lilly's Prevail walks away from gene editing collab with Precision；Fierce Pharma4.Lilly scraps trials of Verzenio, Jardiance and a gene therapy from Prevail；Endpoints更多优质内容，欢迎关注↓↓↓