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首个免疫细胞因子产品申报上市,冲击千亿美元市场
2024-06-17
·
CPHI制药在线
关注并星标CPHI制药在线 近日,
Philogen
和
太阳制药
共同宣布已向欧洲药品管理局(EMA)提交
Nidlegy
的上市许可申请,用于新辅助治疗
局部晚期完全可切除黑色素瘤
。一旦获批,
Nidlegy
将成为第一款上市的免疫细胞因子产品。
Nidlegy
™是
Philogen
专有的生物制药产品,专为治疗
皮肤癌
而设计。它由两种活性成分 L19IL2 和 L19TNF 组成,这两种成分是独立生产的,并在病灶内给药前混合。L19 抗体对
纤连蛋白
的额外结构域 B 具有特异性,
纤连蛋白
是一种在
肿瘤
(和其他疾病)中表达的蛋白质,但在大多数健康组织中不存在。
白介素 2 (IL2)
和
肿瘤坏死因子 (TNF)
是具有抗
肿瘤
活性的促炎细胞因子。
Nidlegy
™还在专门的 II 期临床试验中进行开发,用于治疗
侵袭性非黑色素瘤皮肤癌
,包括
高风险局部晚期基底细胞癌
和
皮肤鳞状细胞癌
。 此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一项II期研究的积极结果。PIVOTAL研究是一项随机、多中心、开放标签、对照临床试验(n=256),评估了新辅助治疗(即
Nidlegy
)后手术切除和仅手术切除治疗III
B/C期黑色素瘤
患者的疗效和安全性。研究的主要终点为无复发生存期(RFS)达到1年的患者比例。 结果显示,
Nidlegy
组患者的复发或死亡风险降低了41%(HR=0.59,p=0.005),中位RFS延长了一倍以上(16.7 vs. 6.9个月),无远处转移生存期(DMFS)亦显著延长(HR=0.60,p=0.029)。此外,组患者实现病理学完全缓解(pCR)的比例为21%。 安全性方面,
Nidlegy
组报告的不良事件整体严重程度较轻,12.7%为3级治疗相关不良事件(TEAE)。此外,未见报告3-4级免疫相关不良事件,也没有药物相关死亡事件发生。 超千亿!抗体细胞因子市场前景巨大
细胞因子(cytokine)
是由免疫细胞产生的小蛋白。细胞因子由于其剂量依赖副作用,不良的药代动力学,较差的药物耐受性以及高毒性而有应用上的限制。将细胞因子与抗体或抗体片段融合可能是一个解决细胞因子固有缺陷的策略。 抗体-细胞因子融合蛋白可以根据其结构而进行分类:完整的IgG,Fc, Fab或者scFv可以和细胞因子的单体或者同源多聚体连结。抗体/抗体片段与细胞因子最佳的组合方式可以从不同的角度进行考虑,例如抗体的种类和连结的策略。从理论上来讲,细胞因子和IgG抗体以及Fc功能域的连结是有优势的,比如提高细胞因子的药代动力学,体内稳定性以及体内活性。另外,抗体的特异性结合可以提高细胞因子在
癌症
区域的有效局部浓度。 近年来,抗体细胞因子因其强大的靶向
肿瘤
和延长细胞因子半衰期的能力以及其对多个靶点的协同抗
肿瘤
作用而成为开发以细胞因子为基础的疗法的一种流行方法。 根据弗若斯特沙利文资料显示,2018年至2022年,细胞因子-抗体药物的全球市场规模从579亿美元增加到729亿美元,复合年增长率为6.0%。预计2026年将达到953亿美元,2030年将达到1196亿美元,2022年至2026年及2026年至2030年的复合年增长率分别为6.9%和5.8%。
罗氏
领衔的PD-1-IL2,
赛诺菲
带队的PD(L)1-IL15
白细胞介素-2(IL-2)
是细胞因子中白细胞介素的一种,可以激活并抑制身体的免疫反应。1991年
IL-2
被
FDA
批准治疗
转移性肾癌
,1998年批准治疗
转移性黑色素瘤
,但是因为半衰期短,治疗窗口窄,毒副作用大,限制了临床使用。之后,PEG化
IL-2
(如
BMS
的
NKTR-214
),选择性
IL-2
,包括最近
IL-2
mRNA的开发,都是为了解决这些问题,以拓展细胞因子在临床的使用。
IL-15
是一种多效性细胞因子,具有激活T细胞、B细胞、NK细胞并可介导这些细胞的增殖和存活的功能,在固有免疫和获得性免疫中起着重要作用,是一个备受关注的热门药物。天然
IL-15
半衰期短,单体生物活性低,导致成药性差。为克服
IL-15
半衰期短的不足,研究人员对
IL-15
进行突变或修饰,或者开发
IL-15
/
IL-15Rα
复合物,以期提高药物的活性和稳定性。2024年4月22日,
IL-15
超级激动剂药物
Anktiva
获批上市,
Anktiva
正是基于以上思路,设计的一款
IL-15
超级激动剂,由
IL-15
突变体(IL-15N72D)与
IL-15Rα
/IgG1 Fc 融合蛋白结合构成。
IL-15
的药物开发已历时近30年,尽管其具有显著的抗
肿瘤
作用,但由于"cytokine sink"效应,系统性给药易导致毒副作用,临床开发一直受到限制。尽管
Anktiva
已获批上市,但其仍未解决"cytokine sink"效应问题,批准的给药方式为膀胱内灌注。 抗体-细胞因子融合蛋白(又称免疫细胞因子)理论上能够利用抗体的特异性增强细胞因子的
肿瘤
靶向性,并发挥抗体和细胞因子的协同作用,近年来吸引了越来越多的关注。以anti-
PD-1
/
IL-2
、anti-
PD-L1
/
IL-15
等为代表的数个免疫细胞因子已进入临床研究。
Roche
作为资深的
IL-2
领域玩家,目前已经将3款
IL-2
免疫细胞因子推向临床。虽然早先进入临床实验阶段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已经被移出管线,让人不免对其疗效和安全性存疑。然而
Roche
似乎对
IL-2
疗法坚信不疑,除了在2020年将第三款
IL-2
变体PD1-IL2v推向临床1期之外,在2022年9月,
Roche
宣布与
Good Therapeutics
达成最终合并协议。通过此次收购,
罗氏
将获得创新
PD-1
调节
IL-2
项目的权利,以及开发
PD-1
调节IL-2受体激动剂疗法的平台技术的独家权利。 国内
信达生物
也有一款
PD-1
/
IL-2
(IBI363)进入临床试验阶段。
IBI363
为一款
PD-1
/
IL-2
抗体融合蛋白,采取非对称二聚体设计,
IL-2
经过改造保留
CD25
(IL2Rɑ)活性以最大化疗效和高选择性,同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。
IBI363
从2022年进入人体实验,2023年启动
黑色素瘤
二期临床,已经在1b期临床中IO耐药的
黑色素瘤
、
非小细胞肺癌
、
MSS结直肠癌
中展现出泛癌种治疗潜力,今年将启动美国二期临床。基于PoC数据,预计将在2024年至2025年初启动关键临床。 图片来源:信达生物官网 Anti-
PD-L1
/
IL-15
既可以阻断
PD-1
/
PD-L1
免疫抑制通路,又可以通过
IL-15
激活免疫细胞,从而达到解除免疫抑制和激活免疫抗
肿瘤
的协同效应。此外,
PD-L1
抗体可以将
IL-15
靶向到
PD-L1+的肿瘤
PD-L1
+的肿瘤微环境,选择性激活
肿瘤
浸润
CD8
+T细胞和NK细胞,可以降低
IL-15
全身性副作用;与
PD-L1
抗体融合亦可显著延长
IL-15
在体内的半衰期,使其具有更持久的生物学功能。 目前,多家企业的管线中有
PD(L)1
-
IL-15
,其中
辉瑞
(
PF-07209960)
和
赛诺菲
旗下Kadmon(KD033/SAR445710)已经进入1期临床阶段。国内
盛禾生物
、
先声再明
、
奥赛康
和
百奥泰
等企业已布局,其中进展最快的是
盛禾生物
的
IAP0971
。
IAP0971
是
盛禾生物
基于自主知识产权强化抗体细胞因子(Armed ImmunoCytokine)AIC™平台研发的全球首个中美双报PD1-
IL15
抗体细胞因子。
IAP0971
分别于2021年12月和2022年1月获得美国
FDA
和中国NMPA批准进行临床试验,是全球首个中美同步申报并已经获得美国
FDA
和中国NMPA批准开展临床试验的PD1-
IL15
双功能抗体细胞因子,适应症包括
肺癌
、
宫颈癌
、
头颈鳞癌
、
肝癌
和
淋巴癌
等。
盛禾生物
计划于2024年第二季度在中国启动
IAP0971
的2期临床试验。 全球部分在研PD(L)1-IL-15抗体细胞因子 值得一提的是, 近期来自
杭州康万达医药科技有限公司
和上海交大的研究人员在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊发表《Next-generation anti-
PD-L1
/
IL-15
immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究论文,研究团队开发了一种新型的免疫细胞因子
LH05
,这是一种
肿瘤
条件性的抗
PD-L1
/
IL-15
药物,通过空间位阻掩盖
IL-15
活性,减少了 cytokine sink 效应和系统毒性。研究证实
LH05
在
肿瘤
微环境(TME)中通过特异性蛋白酶裂解,释放
IL-15
超级激动剂,增加了
CD8
+ T 细胞和自然杀伤(NK)细胞的浸润,将"冷
肿瘤
"转变为"热
肿瘤
",从而发挥强大的抗
肿瘤
效果。
LH05
代表了一类下一代免疫细胞因子,区别于先前报道的分子,包括免疫细胞因子和条件活化的细胞因子。在临床前模型中,
LH05
表现出良好的安全性和优越的抗
肿瘤
疗效。作为ICI耐药性或冷
肿瘤
患者的进一步临床研究的有希望的候选者,具有巨大的潜力。 参考来源: 1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al.
PD-1
-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172. 2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/
IL-15
Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356. 3. Next-generation anti-PD-L1/
IL-15
immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531. 【智药研习社直播预告】 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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