高瓴资本2023Q2新建仓的Biotech

2023-08-21

细胞疗法免疫疗法信使RNA疫苗临床1期

随着2023年第二季度13F报告的发布，高瓴资本旗下的二级市场基金管理主体HHLR ADVISORS, LTD.的持仓变动也可窥见一斑，相比于Q1，Q2的总资产管理规模从Q1的56.40亿美元缩水到了46.96亿美元。其中高瓴前十大持仓的变化可能是造成这一缩水的原因。除了传奇生物，微软之外的重点持仓对象几乎都遭到了减持，不过百济神州仍然是最大重仓，而另外一方面，可能是BCMA CAR-T BCMA CAR-T在美的销量瞩目，传奇生物得到了大幅加仓。而在新建仓的10家企业中，虽然生物制药企业在其中规模不大，但胜在量多，其中就有4家新建仓的生物制药企业。HOOKIPA PHARMAHOOKIPA PHARMA是一家以沙粒病毒平台技术为核心的Biotech，有着诺奖得主创立公司的光环加持，目前主要开发针对癌症的免疫微环境重编程药物，以及传染病药物（特别是和吉利德合作开发乙肝和HIV的药物）。这里简单地以这家公司开发的一款癌症疫苗artLCMV-TRP2为例介绍这家公司的技术路线：之所以采用沙粒病毒而不是溶瘤病毒，是因为溶瘤病毒因为肿瘤内存在IFN-I（I型干扰素）而有限制性地复制，肿瘤靶向选择有所限制，而被感染肿瘤细胞溶解也可能导致病毒受限。但沙粒病毒科中的非致细胞病变的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）却不同。作为最早被发现的沙粒病毒，LCMV不仅能够感染广泛的宿主细胞，包括骨髓细胞、上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，持久性也相当厉害，这些细胞除非被CD8+ T细胞溶解，否则它会在长寿的宿主细胞中持续存在。而经过分子修饰的artLCMV基因组则能够允许整合不同的肿瘤衍生抗原，如黑色素瘤相关的TRP2抗原，以诱导肿瘤特异性T细胞反应。而artLCMV在重塑肿瘤免疫微环境（TME）中的效果也值得称道，它能够在TME中表达趋化因子Cxcl13的mRNA，从而产生Cxcl13表达的成纤维基质细胞（FSC），而这种FSCs亚群中能够显著刺激免疫并诱导细胞因子IL-33产生。而IL-33正是肿瘤免疫微环境中的关键因子，能够激发CD8+ T细胞的肿瘤免疫活性。而这种技术运用在传染病治疗上的原理也和肿瘤中的类似，都是加强CD8+ T细胞。而到传染病这一领域LCMV的另外一个优势是由于载体的聚糖屏蔽包膜蛋白，因此即使在多轮接种后，人体内也几乎不存在载体诱导的中和抗体(nAbs)，可以做到重复给药，而不会引起显著的抗载体抗体免疫。目前这家公司的管线基本都处于I/II期的早期临床，其中HB-200值得瞩目，HB-200在与K药联合展开头颈癌临床，初步数据显示ORR是K药单用的两倍。其他管线如HB-300针对前列腺癌，与罗氏合作的HB-700则将用于KRAS突变癌症 KRAS突变癌症，与吉利德合作抗乙肝和HIV的HB-400和HB-500。AXSOME THERAPEUTICSAXSOME THERAPEUTICS是一家已经逐渐进入商业化阶段的Biotech，主要专注于开发中枢神经系统（CNS）疾病的小分子药物，如抑郁症，阿尔兹海默症激越，白天过度嗜睡，偏头痛，纤维肌痛，暴食，多动症，戒烟，轮班工作障碍等适应症。不过这类开发CNS疾病的公司的名声未来可能并不会太好……或许又是个小“普渡”。不光光是药物滥用问题，还有安全性问题。目前这家公司共有两款上市药物，用于成人重度抑郁症新药AUVELITY（右美沙芬+安非他酮，AXS-05）以及从CNS巨头Jazz Pharmaceuticals那里买到的嗜睡新药Sunosi。值得担忧的是AUVELITY是可能具有滥用问题的药物，目前2023年第二季度报告了大约53000份处方，与2023年第一季度相比增长了72%。由于AUVELITY还打算去开发阿尔兹海默症激越的适应症，但是此前这家公司提交上市申请时缺失安全性数据而遭到了FDA担忧，激越适应症的上市之路被拖到了2024年上半年完成安全性实验以后。在今年以来，首款阿尔兹海默症激越药物brexpiprazole获批以来，FDA就开了一个很危险的时代倒车——试图将抗精神病药物用于阿尔兹海默症激越的老人上（背景：美国老人05年以前因为深受抗精神病药物之害，而特别与CMS成立了改善疗养院痴呆症护理的合作关系，旨在减少药物滥用），而在此前的临床试验中，brexpiprazole具有四倍于安慰剂的死亡率，可能会杀死患者，但不会提供有意义的益处。AUVELITY是否会和brexpiprazole的危害性相似值得担忧。ROIVANT SCIENCESROIVANT SCIENCES这家公司一直以“变废为宝”的战略而久负盛名——即收购其他公司不要的管线来开发，而现在看来，买来的管线也逐步开始为这家公司提供变现。在创始人Vivek Ramaswamy在2021年辞职去竞选总统后，这家公司似乎迎来了分水岭，在2022年终于迎来了该公司的首款产品——首个用于治疗银屑病的外用化药乳膏VTAMA(tapinarov)上市。根据半年财报的数据，截至2023年6月30日的季度，VTAMA®(tapinarof)净产品收入为1670万美元，自推出以来，约11500名独立处方者开出了近20万张处方。还有特应性皮炎的适应症准备提交上市申请。不过这家企业也有隐忧，就是其过快的烧钱速度，因为其买的管线很多，Q2披露的现金流虽然有14亿美元之大，但是仅仅Q2的3个月就花费了3.278亿美元。不过，最近在上个月与罗氏达成了超70亿美元的专利出售费用（由于辉瑞也有一定权益，所以未清楚70亿美元会如何分配），确实能将该公司的现金流赛道加长。ARGENX SE荷兰公司ARGENX SE可能是未来3年内生物制药领域收购的香饽饽，如果不被收购，甚至有成为Biopharm的潜力。首先值得一提的是这家公司上市的全身型重症肌无力药物VYVGART。VYVGART是首款也是唯一一款上市的FcRn单抗，能够通过靶向FcRn来减少带有异常AChR抗体的IgG（重症肌无力的特征之一），从而治疗重症肌无力。虽然仅仅在2021年末这款药物才上市，但是仅仅在今年第二季度的Q2这款药物就获得了2.69亿美元的收入，今年就有可能进入10亿美元“重磅炸弹俱乐部”。而且这还仅仅是VYVGAR的第一种适应症，其他正在临床的潜在适应症还有慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（已达到临床终点），原发性免疫性血小板减少症（Q4公布顶线数据），COVID后体位性心动过速综合征，大疱性类天疱疮，心肌炎，膜性肾病(MN)，狼疮性肾炎(LN)，甲状腺眼病(TED)等等等等。而在国内，再鼎医药以1.75亿美元的总额获得了权益。（在今年6月末时，静脉注射型已经在国内上市了，而皮下注射型目前正申报上市。）虽然是罕见病，但这一适应症以我国人口基数放大后的数量却并不少，根据国家神经系统疾病临床医学中心统计，2016年初至2018年末，全国共有59243名重症肌无力患者94638人次住院，其中30503人为新发重症肌无力患者。经年龄、性别调整后，我国重症肌无力发病率约为0.68/10万。值得一提的是，由于PD-1抗体可能致命的副作用之一就是重症肌无力（发病率约千分之1.2），且其中绝大多数也是以异常AChR抗体的IgG为标志的，未清楚VYVGART是否能够应对这一问题。而除了VYVGART这款产品之外，这家公司还拥有美洲驼技术平台SIMPLE Antibody平台来筛选骆驼抗体，拥有C2抑制剂empasiprubart，MuSK激动剂ARGX-119等管线，又有和皮下制剂公司HALOZYME THERAPEUTICS的合作协议，因此甚至可以期待每款药物都有更加直接的皮下给药款。而最后，这家公司最近还发布了丰富自身早期临床管线的计划，因此未来发展值得期待。总结总的来说，高瓴新建仓的四家生物制药企业中，除了第一家HOOKIPA PHARMA以外，剩下建仓的三家公司都已经进入了商业化阶段。ARGENX SE的前景似乎最为乐观，AXSOME THERAPEUTICS和ROIVANT SCIENCES各自尚且存在一定问题。高瓴资本相关扩展阅读：2023Q1高瓴资本清仓的医药股为何高瓴资本和维梧资本都看好诺诚健华？2022高瓴创投青睐哪些Biotech？2022年高瓴资本为何选择这两家Biotech？参考来源：各个公司官网https://doi.org/10.1155/2020/5126717Elodie Belnoue, Alexis Vogelzang, Natalie E. Nieuwenhuizen, Magdalena A. Krzyzaniak, Stephanie Darbre, Mario Kreutzfeldt, Ingrid Wagner 1, Doron Merkler, Paul-Henri Lambert, Stefan H. E. Kaufmann, Claire-Anne Siegrist, and Daniel D. Pinschewer (2022). Replication-Deficient Lymphocytic Choriomeningitis Virus-Vectored Vaccine Candidate for the Induction of T Cell Immunity against Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(5), 2700. International Journal of Molecular SciencesSandra S. Ring, Jovana Cupovic, Lucas Onder, Mechthild Lütge, Christian Perez-Shibayama, Cristina Gil-Cruz, Elke Scandella, Angelina De Martin, Urs Mörbe, Fabienne Hartmann, Robert Wenger, Matthias Spiegl, Andrej Besse, Weldy V. Bonilla, Felix Stemeseder, Sarah Schmidt, Klaus K. Orlinger, Philippe Krebs, Burkhard Ludewig & Lukas Flatz (2021). Viral vector-mediated reprogramming of the fibroblastic tumor stroma sustains curative melanoma treatment. Nature Communications