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最难癌王,被撕开一道口子
2024-07-16
·
药渡
临床3期
临床1期
免疫疗法
细胞疗法
临床2期
海外一项大获成功的临床,激发了人们对于“攻克癌王”的遐想和热情。 7月15日晚,
Revolution Medicines
公布泛
RAS
抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果:
RMC-6236
单药二线治疗
KRAS
G12X突变PDAC(胰腺导管腺癌)患者,可使患者的中位无进展生存期(PFS)达8.1个月,疾病控制率(DCR)达近90%。 据悉,
Revolution Medicines
已经在准备开展
PDAC
患者二线疗法的全球性随机临床3期试验,以比较每日一次的
RMC-6236
对比化疗在二线
PDAC
患者治疗的差异性。 数据公布后,尽管
Revolution Medicines
当日涨幅并不惊人,但未公布该项数据前,这仅仅是一家只有三款早期临床管线的Biotech,市值就已经高达70亿美金(折合人民币约508.6亿)。 如此夸张的市值呈现,到底是
RAS
赛道的赋能、Baker兄弟重仓加持,还是公司本身技术和管线所展现出的巨大前景?这显然值得投资者深思。 (Revolution Medicines管线 图源:公司官网) 仅仅从
胰腺癌
的数据呈现上,能看出Revolution Medicines真的有些东西。 01
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂潜力与RVMD技术策略的独特性 据统计,全球约30%的
癌症
病例与
RAS
基因突变有关,其中
KRAS
细胞信号通路中的关键分子开关,其突变导致
癌症
占所有
RAS
突变的85%,在
胰腺癌
(90%)、
结直肠癌
(30~50%)、
非小细胞肺癌
(15~20%)等
癌症
中普遍存在。
KRAS
最常见的突变位点是G12(占到所有突变位点的83%),主要突变类型有G12D(33%)、G12V(23%)、G12C(11%)和G13D(12%)。
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂的广阔潜力毋庸置疑,据分析,
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂2022年市场规模将达到2.4亿美元,预计到2032可达100亿美元,CARG高达36%。 不过,目前
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂市场爆发也遇到一些障碍: 1)尽管
KRAS突变胰腺癌
KRAS
突变胰腺癌中更为常见,但受限于研发管线的突破,而使得
非小细胞肺癌
、
结直肠癌
被市场视为
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂的第一、二大适应症市场; 2)全球已获批的
KRAS
抑制剂Sotorasib和Adagasib均存在一定的瑕疵,一方面治疗缓解率均不超过30-40%、mPFS普遍在6个月左右(并非理想的疗效);另一方面,
Sotorasib
和Adagasib在商业化上市后销售进展均不及预期(两个方面是结合的,疗效非突破性且同类其他靶点竞品较多,导致潜在商业化不及预期)。
Revolution Medicines
旗下
RMC-6236
管线在二线
胰腺癌
上的突破给了
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂一个喷发口,无论是
胰腺癌
患者大量的未满足需求,还是RMC-623潜在能够极大提升
胰腺癌
患者生存期的疗效,都足以让其成为重磅药物。 这里就不得不提
RMC-6236
与现有
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂的差异。 不同于现有获批的
KRAS G12C
抑制剂仅针对一种特定的突变,
RMC-6236
是一款泛
KRAS
抑制剂,它对典型
RAS
亚型的突变型和其它变体均具备活性,
KRAS G12X
称呼的由来也是如此(X = A、D、R、S或V),这意味着
RMC-6236
拥有更广阔的效力和市场空间。 更独特的,是
Revolution Medicines
三元复合物抑制剂平台。 该平台可以设计一种与CypA(亲环蛋白A)结合的分子,与CypA结合后的二元复合物对
RAS
(ON)蛋白有着高亲和力,最终与不同的
RAS
(ON)蛋白结合成三元复合物,阻断了
KRAS
与其下游信号因子之间的相互作用,达到抑制
肿瘤
的目的(RAS蛋白是二元分子开关,分别有“ON”、“OFF”两种状态,研究表明
RAS
(ON)是
KRAS
驱动的
肿瘤
发生和
肿瘤
维持所必需的。)。 02
胰腺癌
的难题
Revolution Medicines
这个技术平台的特性,用
RMC-6236
的早期临床成果取得了很好的市场验证,这可能意味着公司有机会在更多的“不可成药靶点”上取得成功。 显然,攻克“癌王”这种问题难度系数拉满,市场同样给予了Revolution Medicines馈赠。 公司材料指出,美国每年有6万的新发
胰腺癌
病例,其中92%具有
RAS
驱动突变,有85%患者是
KRAS G12X
突变。 更早的数据显示,2022年全球
胰腺癌
发病人数约超过50万,
胰腺癌
的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。同时,
胰腺癌
的治疗手段非常有限(主要以化疗为主),缺乏有效的靶向或免疫疗法。 目前,
胰腺癌
的一线治疗方案是NALIRIFOX方案(
伊立替康
脂质体+
5-氟尿嘧啶
/
亚叶酸
+
奥沙利铂
),中位OS、中位PFS分别为11.9个月、7.4个月。 一线治疗曾经经历过迭代(从双联方案到NALIRIFOX),但接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺,二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率,PFS为2-3.5个月。 从上述对比,不难看出
RMC-6236
对二线
胰腺癌
治疗的“革命性”突破: 1)鉴于超过90%
胰腺癌
患者具有
RAS
基因驱动突变,
RMC-6236
可覆盖绝大多数KRAS G12突变亚型,治疗范围不受局限; 2)尚不考虑不同试验ORR的差异性,对比二线标准疗法,
RMC-6236
单药显著提升了患者的PFS,其mPFS甚至超越了过去大部分试验的患者总生存期; 3)
RMC-6236
的安全性可控,并未有患者因为不良反应而退出临床,试验三级及以上不良反应事件率约22%,最经常发生的事件为
皮疹
。 值得注意的是,
RMC-6236
一期试验的优异数据并不是小样本人群得出的,其
胰腺癌
入组人群高达171人,这也是为何公司经与
FDA
沟通后直接着手准备三期临床的原因,
RMC-6236
可以说是目前二线治疗
胰腺癌
潜在的最优解管线之一。 03 国内药企不断发起冲击 针对
KRAS
靶向疗法,国内临床在研管线几乎“清一色”扎堆
KRAS G12C
,但该驱动突变仅在2%的
胰腺癌
中出现,几乎很少在研管线开
胰腺癌
临床;另外,开始有零星的
KRAS G12D
管线进入临床(最高状态为
恒瑞医药
处于临床一期的
HRS-4642
),
KRAS G12D
是
胰腺癌
中最常见的
KRAS
基因突变,约占41%。 由于
KRAS G12D
KRAS
G12D尚未有国产分子的临床数据公布,最备受关注的
胰腺癌
探索管线是
加科思
的格来雷塞。2024初,
加科思
公布了
格来雷塞
最新I/II期数据:二线及以后的
KRAS G12C突变胰腺癌
KRAS
G12C突变胰腺癌患者中,接受
格来雷塞
治疗组的ORR为41.9%,DCR为93.5%,mPFS为5.6个月,mOS为10.7个月。 尽管
格来雷塞
数据对比现有二线治疗标准非常出色,
胰腺癌
患者中
KRAS G12C
突变较少,所以相关治疗药物在
胰腺癌
市场潜力较为受限,但更强大的国产分子正在兑现,ADC、双抗都在努力突围。
信达生物
环绕
CLDN18.2
靶点布局的ADC管线IBI-343和双抗(
IBI-389
)在早期数据中展现出了出色的潜力。
IBI343
在接受至少一线治疗
胰腺癌
患者的一期数据显示:10位
CLDN18.2
高表达(IHC检测≥60%)接受
IBI343
治疗的
胰腺癌
患者中,ORR达到40%,DCR高达90%;
IBI389
一期临床数据显示:在27例接受治疗并至少接受一次基线后
肿瘤
评估的
胰腺癌
患者中,ORR为29.6%,确诊客观缓解率(cORR)为25.9%,DCR为70.4%。
乐普生物
的TF ADC管线
MRG004A
,在
胰腺癌
同样也具备较好的成药潜力。
MRG004A
在ASCO大会最新公布的I/II期临床数据显示,在12名中位治疗线数为3的
胰腺癌
患者中,有4例部分缓解(PR)和6例疾病稳定(SD),整体ORR为33.3%,DCR为83.3%。其中,5名患者为
TF
高表达(
TF
≥50%),包括4名患者达到PR、1名患者SD。 无论是
信达生物
还是
乐普生物
管线的早期数据,我们都看到了现有二线
胰腺癌
临床获益获得极大提升的曙光,这将有助于延长该疾病领域患者的总生存期和预后,扩充治疗药物的市场空间。 同时,
和黄医药
的
呋喹替尼
、
科济药业
的CT031等更多国产临床阶段分子也正在努力。 结语:泛
RAS
抑制剂的前景广阔,国内Biotech们虽然没有跟上这条路线,但依旧有机会跟着这条线进行后续研发。反过来在ADC、双抗领域,国内Biotech通过不同消化道
癌症
靶点的探索,在
胰腺癌
的布局上取得了先机,期待后续更多临床数据。 点击下方“
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机构
Revolution Medicines, Inc.
US Food & Drug Administration
广东恒瑞医药有限公司
[+6]
适应症
胰腺导管腺癌
胰腺癌
癌症
[+5]
靶点
RAS
KRAS
KRAS G12C
[+4]
药物
RMC-6236
pan-KRAS抑制剂(恒瑞医药)
索托拉西布
[+11]
标准版
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