基因“神笔”编辑“改命天书”(附全球基因编辑疗法临床管线)

2024-03-11

基因疗法临床3期临床申请临床1期

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 87692024年3月1日，尧唐生物自主研发的体内基因编辑药物YOLT-201的临床试验申请（IND）获得CDE批准，正式进入注册临床开发阶段。这是中国首个获批临床的体内基因编辑药物。此前，YOLT-201于2023年12月启动了研究者发起的临床研究（IIT），并完成了前三例受试者给药，取得了优异的初步临床数据。全球数以千万人身患遗传性疾病，基因编辑技术被认为是最有可能攻克遗传疾病的治疗方案。尤其是体内基因编辑治疗，由于能够直接作用于人体DNA，对致病基因的纠偏被存储于遗传信息中，有望达到永久性的“终结”遗传疾病，因此，相比于体外基因编辑，体内基因编辑对安全性要求更高，技术难度更大，更具有挑战性。此次YOLT-201的进展不止铸就了中国基因编辑的里程碑，也在人类攻克遗传性疾病道路上留下了新的脚印。01基因编辑vs基因治疗基因编辑（gene editing）与基因治疗（gene therapy）有着本质不同。基因编辑：通过对基因进行改造，纠正错误基因。由于这一改变发生在原本的基因组中，因此，即使细胞发生分裂，这一改变也会被继承。基因编辑通常被认为具有永久纠正致病基因的潜力，若这一改变发生在生殖细胞中，则这一改变将可能被后代继承。目前基因编辑中应用最广泛的是CRISPR/Cas9技术。基因编辑有体内基因编辑和体外基因编辑两种，体内编辑基因疗法可使用LNP或LNP+AAV组合的形式，将基因编辑工具递送至体内。体内基因编辑和体外基因编辑（来源：Intellia官网）基因治疗：则是通过递送额外的基因进入细胞，使得细胞能够额外表达上述基因，但并不改变此前已经存在的基因。新的基因也不会被整合进入原本的基因组中，因此，在细胞发生分裂后，这一改变也不会被继承。相较于基因编辑，基因治疗的持久性稍差。02全球基因编辑疗法在研管线分布当前，全球仅有一款获批上市的基因编辑疗法。据不完全统计，全球该领域在研管线约有271条，其中处于临床阶段的有39条，I期19条，I/II期19条，III期1条。按区域来看，中国进入临床的管线共有14条，全部集中在临床早期（I期共10条，I/II期共4条）。目前全球进展靠前的管线有Regeneron/Intellia Therapeutics联合研发的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001，正处于关键III期临床，治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变（ATTR）。全球进入临床的基因编辑治疗药物管线1、全球首个且唯一一个上市的基因编辑疗法——CASGEVY2023年11月17日，生物医药发展史上迎来了载入历史的高光时刻：英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了Vertex和CRISPR联合研发的自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法CASGEVY™（Exa-cel）的有条件上市许可，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。这是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。2023年12月8日，美国FDA批准Casgevy疗法用于治疗SCD，定价高达220万美元（约1570万元左右）。2024年1月16日，美国FDA批准其用于治疗12岁及以上的输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者。2024年2月13日，获欧盟委员会有条件批准上市，用于治疗SCD和TDT，据悉，这是欧盟范围内上市的首款针对SCD与TDT的基因治疗药物。在Vertex和Crispr Therapeutics公布的一项针对SCD治疗临床试验中，45名SCD患者接受了Exa-cel cel的治疗，其中的29名患者达到了至少18个月的随访，这29人中的28人在治疗后至少一年内没有疾病相关的严重疼痛症状出现。在一项针对TDT的临床研究中，迄今为止已有54名患者接受了Exa-cel cel的治疗。在随访时间足够长的42例患者中，有39例患者在治疗后至少一年内不需要输血。其余3人的输血需求减少了70%以上。2、全球进展最快的基因编辑疗法——NTLA-20012023年10月18日，美国FDA批准Regeneron/Intellia Therapeutics联合研发的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001开展关键III期临床，预计年底启动。NTLA-2001是全球进展最快的体内CRISPR基因编辑疗法，用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）。此前Intellia已与Regeneron达成协议，Intellia将主导NTLA-2001的开发和商业化，Regeneron将承担25%的成本，以换取相同的利润份额。ATTR淀粉样变性 ATTR淀粉样变性是一种危及生命的罕见病，其特征是错误折叠的转甲状腺素(TTR)蛋白在组织(主要是神经和心脏)中进行性积累。NTLA-2001作为一种体内基因编辑疗法，可通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。NTLA-2001采用LNP肝脏递送系统，携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列。NTLA-2001治疗ATTR淀粉样变性的作用机制如图所示。2021年6月，N Engl J Med发表了NTLA-2001的部分临床前数据和I期临床试验数据。I期临床试验评估了6例患者在单次递增剂量情况下的安全性和有效性，两个初始剂量组(0.1 mg / kg和0.3 mg / kg)各3例。经NTLA-2001治疗后，0.1mg/kg剂量组患者血清TTR下降52%，0.3mg/kg剂量组下降87%，两个剂量组患者耐受均良好，暂未出现严重不良事件和肝脏损害，该疗法显示出良好的有效性和安全性。病人输注NTLA-2001后血清TTR蛋白浓度降低（来源：N Engl J Med）有关NTLA-2001的III期试验设计细节并未披露，但是据透露该研究的规模与Alnylam的HELIOS-B研究“非常相似”，Alnylam在III期试验HELIOS-B中招募了655名ATTR淀粉样变性患者。03 国内基因编辑疗法管线布局从管线进展来看，目前国内基因编辑疗法管线进展最快的有本导基因的BD111、邦耀生物的BRL-101、瑞风生物的RM-001、中因科技的ZVS203e，均已进入临床I/II期。其中，邦耀生物和瑞风生物均布局β-地中海贫血。1、BRL-101：一次治疗终身治愈BRL-101是基于邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因编辑疗法，适应症为输血依赖型β-地中海贫血，主要通过 CRISPR/Cas9 编辑患者自身的血液干细胞来增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，从而改善贫血症状。于2022年8月取得CDE批准，同年10月，正式启动BRL-101的多中心1/2期注册性临床试验。邦耀生物的造血干细胞平台ModiHSC® 主要通过基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将经修饰的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而治疗血液系统疾病。β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病，在世界范围内普遍流行，是最常见的单基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白严重缺乏，相当一部分患者需要定期输血才能存活，从而导致输血依赖型地中海贫血（TDT）。由于血液资源有限和铁螯合剂成本高昂，国内TDT患者仅有部分比例能维持规范输血和规范去铁治疗，生存状态堪忧，TDT患者的生存率明显低于发达国家。当前对于地贫传统疗法中，造血干细胞移植是唯一可以根治β-地中海贫血的方法，但费用昂贵，且配型极其困难，仅有少部分患者能获得移植。如果可以将自体造血干细胞经基因校正后回输到患者体内，则可以解决造血干细胞来源不足及配型困难的问题，而CRISPR基因编辑技术的进展给这种治疗策略提供了可能。在BRL-101的I期临床研究中，首例患者是一名21岁的大学生，出生后8个月时就被确诊为β+/β0重型地贫，接受基因治疗前一直保持常规的输血和除铁治疗，平均每年输注全血高达15042ml。患者于2022年12月8日完成了首次给药输注，经基因编辑的HSC移植治疗后，患者的血红蛋白开始出现显著上升，在整个治疗过程中未发生严重的感染等不良事件，仅40天就成功出院。邦耀生物在2023ASH年会上公布的BRL-101部分临床数据显示，截止2023年7月20日，10例患者经BRL-101基因治疗后全部得到治愈。10例患者给药后随访时间24.6个月（4.3-39.2）,10例（100%）获得脱离输血依赖，TI持续时间最长者已达到37.2个月。这项研究表明，邦耀生物 BRL-101基因疗法更为高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势，可以做到一次治疗终身治愈。2、RM-001：治疗效果优于Casgevy2022年8月15日，瑞风生物自主研发的β-地中海贫血RM-001体外基因编辑疗法IND申请获得CDE受理。RM-001是中国首个HBG新型靶点的基因编辑产品，用于治疗β-地中海贫血。RM-001利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然胎儿血红蛋白合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地贫的目的。目前为止，瑞风生物的临床试验已经为16名患者（重症β0/β0 基因型占68%，而Casgevy的I/II/III期临床试验中β0/β0的仅占33.3%）开展了RM-001药物治疗，是目前为止全球范围内该治疗策略开展临床试验最早、治愈重症β0/β0比例最高、治愈患者最多的基因药物，也是国内β-地贫基因疗法中临床试验治愈患者病例最多的基因编辑药物。此外，除了治疗患者中β0/β0比例高以外，RM-001治疗患者中75%（12/16）受试者的年龄在12周岁以上（地贫患者年龄越大，风险越高，移植难度越大）。还值得注意的是，其IIT临床研究的患者中还包括中国首例成年β-地中海贫血患者和首例脾脏切除患者。这两例受试者同时还合并有α-地贫突变，这也是首次报道全球范围实现了对β合并α-地贫患者的治愈。RM-001的临床数据中，7名IIT患者和9名IND入组临床一期患者在治疗后均成功脱离输血依赖，患者的随访时间最长接近2年，且未发现产品相关的不良事件。在IIT患者中，血小板植入中位时间为16天，中性粒细胞植入的中位时间为15天，而停止输血的中位时间为13天。IND入组一期患者的相关数据也显示出一致的显著效果，其中血小板植入的中位时间为25天，中性粒细胞植入的中位时间为15天，停止输血的中位时间为24天。而刚获批上市的Casgevy临床试验48例受试者，血小板植入时间平均为44天，中性粒细胞植入时间为29天，停止输血时间约为30天。这些对比数据不仅证明了瑞风生物 RM-001的安全性和有效性，而且在治疗效果上优于英国刚上市的Casgevy（exa-cel）药物。整体而言，相比于同类Casgevy（exa-cel）产品，经RM-001治疗的患者造血重建更快，尤其血小板恢复非常迅速、住院时间更短、出血和严重感染风险更低，即使症状最严重的基因型（β0/β0）、合并α-地贫缺陷的患者、脾切的患者也全都可以获得良好的治疗效果长期摆脱输血。3、ZVS203e：全球针对RHO基因突变RP患者的首个临床试验2024年2月7日，中因科技首个眼科基因编辑1类创新药----ZVS203e注射液，获CDE临床试验（IND）默示许可。2023年12月20日，该管线获美国FDA临床试验（IND）默示许可。该药物于2022年7月获得FDA孤儿药资格认定。ZVS203e注射液利用第三代人工核酸内切酶CRISPR/Cas9，对突变的RHO基因进行定点编辑，针对致病基因从根源对疾病进行治疗，达到一次给药终身治愈的效果。视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa, RP），一种由RHO基因突变引发的常染色体显性遗传性眼病，因其在全球范围内约每3500人中就有1人罹患，且往往在患者儿童期或青少年期起病，最终导致严重的视力损伤甚至失明，成为严重影响工作年龄人群生活质量的一大顽疾。目前，针对RP的治疗方法仍然处于空白状态。ZVS203e主要是将RHO基因中的突变位点修复，使其恢复表达正常的RHO基因产物，进而恢复视网膜细胞正常功能，最终达到恢复患者视力的目的。2023年9月，北京大学第三医院成功开展了全球首例IIT，完成了对RHO基因突变RP患者的注射给药。初步结果显示，该药物在首例患者体内展现出了良好的安全性和有效性。4、BD111：全球第3个进入临床的体内基因编辑药物BD111是本导基因自主研发的新型体内基因编辑抗病毒药物，属于全球First-in-Class产品。利用原创技术类病毒体（VLP）递送CRISPR基因编辑工具，直接靶向切割1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的基因组以清除病毒。HSV-1感染引起的基质型角膜炎，临床特点是容易反复发作，迁延不愈，临床常规的抗病毒抗炎治疗难以根治，很多患者多次发作后角膜混浊逐渐加重，可导致角膜瘢痕、新生血管、角膜穿孔等并发症，是临床较常见的致盲眼病。BD111是继Editas与Intellia的体内基因编辑治疗管线之后，全球第3个进入临床阶段的体内基因编辑治疗候选药物，也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物。BD111已于2022年6月获得了美国FDA孤儿药资格批准。BD111药物的特点为：(1)VLP递送Cas9 mRNA，基因编辑酶在体内停留时间短，可以将免疫反应和基因脱靶的风险最小化；(2)仅需切割病毒基因组，不需要改变任何人的基因，在临床前和IIT临床研究中均未检测到对动物或人体基因组的脱靶效应。2023年11月20日，BD111顺利完成Ⅰ期临床试验首例“复发性1型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎”受试者给药，经过一个月初步临床观察和评估，未发生严重不良事件，患者反应良好。这是继BD111注射液在探索性临床研究之外（An Wei et al., Molecular Therapy. 2023），再次在正式临床试验中初步证明良好的人体安全性。04国内基因疗法赛道国内基因疗法赛道正处于爬坡阶段，从公开资料来看，2013-2022年，国内共成立31家基因疗法企业，主要为新兴生物科技公司。近10年中，融资事件不足百起（81件），从融资金额来看，单轮融资超亿元人民币的事件约8起，融资总额最多的企业为博雅辑因（11.12亿元）。这其中，专注于基因编辑创新药研发的企业少之又少，代表性企业为博雅辑因、辉大基因、瑞风生物、本导基因、尧唐生物。1、博雅辑因融资轮次/金额：B+轮，4亿元融资时间：2021-04-21博雅辑因成立于2015年，是一家专注基因编辑技术转化的、处于临床阶段的生物医药企业。公司已经建立了包括体外疗法造血干细胞平台、体外疗法通用型CAR-T平台、体内疗法RNA碱基编辑平台在内的多个治疗平台。公司共有9个研究项目，目前进展最快的是体外疗法的针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01，ET-01是CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液，据博雅辑因披露，ET-01已完成一期临床试验。2、辉大基因融资轮次/金额：C轮，1亿元融资时间：2022-5-12辉大基因成立于2018年，是一家全球性的临床阶段生物技术公司，总部位于中国上海，并在美国新泽西设有办公室。致力于通过创新的CRISPR基因编辑技术研发单基因罕见疾病和威胁人类健康的慢性病的基因替代和基因编辑等基因治疗药物。辉大基因拥有4大技术平台：基因编辑平台、递送载体平台、动物模型平台、工艺开发平台。基因编辑平台：该平台致力于开发、优化基于CRSPR/Cas的RNA编辑工具，并将RNA编辑工具应用于疾病治疗中；已研发出体积小、效率更高、特异性更强的RNA编辑工具，可用于多种疾病的治疗。递送载体平台：拥有来自MIT、耶鲁、复旦等国内外一流科研机构的团队，采用高通量筛选、局部改造等多种方法，针对不同类型疾病设计和开发高安全性、低免疫性、高组织特异性的AAV载体，并且辉大基因已开发多种AAV载体，并拥有自主产权。目前辉大基因的研发管线分为三大类：中枢神经、眼科、肌肉。3、瑞风生物融资轮次/金额：Pre-B轮，数亿元融资时间：2023-4-28瑞风生物成立于2019年，是中国头部的基因编辑药物创新企业，拥有体内和体外两大创新药物方向。目前在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局，其中β-地中海贫血基因编辑疗法已经取得全球先进水平的临床进展。目前在研管线产品包括造血系统、眼科、中枢神经和肝脏方面适应症基因编辑药物。RM-001由瑞风生物开发，利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子，激活人体内天然HbF合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地贫的目的。目前正处于临床I/II期。4、本导基因融资轮次/金额：B轮，2亿元融资时间：2023-6-27本导基因成立于2018年，拥有的国际领先的创新型技术平台BDlenti和BDmRNA。公司现有HSK、地贫、wAMD等多个适应症，基于核心递送技术平台BDmRNA与BDlenti，建立了多条产品管线。基因编辑平台——BDmRNA本导基因通过领先的类病毒体BDmRNA递送技术实现了CRISPR等基因编辑工具安全、高效的递送，这种递送技术可以确保基因编辑酶在体内瞬时表达（72小时内降解），降低基因编辑脱靶概率，提高基因编辑药物的安全性。基因添加平台——BDlenti本导基因先进的慢病毒载体递送技术，有效地提高了病毒产量以及造血干细胞的感染效率。BDlenti递送技术加入了独特的优化策略，可以降低基因整合突变的风险。同时，让治疗性基因在患者体内长期表达，而不会因为基因沉默而失掉疗效。公司现有HSK、地贫、wAMD等多个适应症，基于核心递送技术平台BDmRNA与BDlenti，建立了多条产品管线。5、尧唐生物融资轮次/金额：A+轮，1亿元融资时间：2023-11-30尧唐生物成立于2021年，总部位于上海，是一家专注于结合mRNA体内递送技术和基因编辑技术，开发新一代mRNA药物和基因编辑药物的高科技生物技术公司。通过对CRISPR、碱基编辑和其他新一代基因编辑工具的持续开发和优化，对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体组装工艺的创新型改进，致力于开发针对遗传性疾病和心血管疾病的体内基因编辑药物。尧唐生物依托多个技术创新平台，发掘和进化了新一代基因编辑器YolCas和碱基编辑器YolBE。公司的产品管线覆盖针对心血管疾病、代谢疾病、传染性疾病及更多常见慢性疾病和遗传性疾病的治疗，并对靶向适应症实现“一次给药、终身治愈”的治疗效果。资料来源：各公司官网、医药魔方、E药世界、阿基米德Biotech嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 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