NK细胞疗法:分类、临床、投融资与市场交易情况

2023-05-29
免疫疗法细胞疗法临床申请
Affimed宣布FDA已批准其靶向CD16/CD30免疫细胞衔接蛋白(ICE)AFM13与通用型NK细胞疗法AB-101联用的2期临床试验AFM13-203 IND申请。Affimed打算在2023年第三季度启动这项研究,并预计将在2024年上半年报告安全磨合阶段的数据。
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来源: 生物制品圈
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这一临床试验的批准将推动克服NK细胞疗法长期疗v效不足的短板,改善NK细胞对实体瘤的靶向特异性,迸发出更多极具潜力的通用型NK细胞疗法。
借此机会,我们为读者梳理了NK疗法的前沿进展,包括研究短板、分类、临床情况、投融资与市场交易情况等。
NK细胞是人体固有免疫的重要组成部分,约占外周血淋巴细胞的10%~15%,由造血干细胞分化而来,具有独立于T细胞和B细胞之外的发育途径。NK细胞广泛分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结等。其中,以外周血和脾、淋巴结中NK细胞活性最高。
NK细胞无需抗原预先致敏即可快速反应并非特异性产生杀伤效果,不被MHC限制,具有强大的杀伤功能,同时具有很强的免疫调节功能,与机体其他多种免疫细胞相互作用。 NK细胞可以迅速杀死多个相邻显示与致癌转化相关表面标志物的细胞,这种特性在免疫细胞中是独一无二的存在 , NK细胞增强抗体和T细胞反应的能力使其具备作为抗癌剂的能力, NK细胞有望成为癌症多管齐下治疗策略的关键组成部分。
01 以输注为主的NK疗法
正在评估的NK细胞介导的癌症免疫疗法 以NK输注为主,主要分为两种方法:第一,自体或异体NK细胞疗法,第二, CAR-NK疗法 。
目前输注用NK细胞可从外周血、脐带血(间充质干细胞)中或产后胎盘中获得 。这些来源的NK细胞之间的功能差异尚不清楚,但脐带血库为选择某些HLA类型和具有特定NK受体谱的供体提供了优势。
一些研究人员使用NK-92细胞系 ,该细胞系来源于CD56CD3+− 非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的肿瘤细胞,具有与NK细胞相似的细胞毒性特性。尽管可以无限提供,但主要缺点是需要在输注前对细胞进行照射,以防止细胞进一步增殖,从而防止肿瘤转移到患者身上,这极大地限制了输注后的细胞持久性。
激活NK细胞的方式主要使用细胞因子和超因子 , 最常用IL-2和IL-15 。健康个体外周血中的NK细胞通常处于静息状态,在输注淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞,NK细胞输注的前身,含有不同比例的NK细胞和T细胞)的早期研究中,这些细胞因暴露于IL-2而具有增强的细胞毒性。另外一种预活化方法是IL-15暴露法, IL-15预活化是否比IL-2预活化产生更强大的NK细胞尚不清楚 。分离成熟NK细胞的替代方法是从造血祖细胞中提取,目前已有多种方式被报道可用于诱导造血祖细胞分化为NK细胞,最常见的是使用诸多细胞因子进行分期诱导。
此外也可以使用刺激先天免疫的药物进行NK细胞的内源性诱导 ,例如TLR激动剂可诱导强烈的先天性和适应性免疫反应,其作为免疫治疗剂越来越受到关注和信任。
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CAR-NK疗法采用与CAR-T细胞类似的方式修饰NK细胞 ,但NK细胞活化可能比持续性T细胞活化毒性更小,同时CAR-NK细胞相对于CAR-T细胞具有一些显著优点,比如可以避免与CAR-T细胞治疗相关的免疫反应过度激活引起的细胞因子释放综合征(CRS)等等。这使得CAR-NK疗法更具潜力更安全更便宜更快速。此外由于NK细胞具有增强抗体和T细胞反应的能力,NK细胞和T细胞领域具有极大的协同作用,这种组合可能有助于患有严重疾病的患者。
02 NK疗法临床项目开展如火如荼
目前NK疗法的临床试验阶段几乎集中在早期一期、一期和二期。 从全球角度来看,截至目前,NK疗法相关临床有138家公司(Fate TherapImmunityBio等)涉及1381项试验正在开展。
其中 Fate 公司目前已完成FT500FT516两款NK疗法产品分别与纳武利尤单抗帕博利珠单抗联用治疗晚期实体瘤以及与伊布托珠单抗联用治疗卵巢癌的相关临床试验。
Nkarta 去年首次公布NKX101(靶向NKG2D)和NKX019(靶向CD19)治疗血液瘤的初步临床数据,显示出两个产品不错的安全性和初步治疗效果。
CAR-NK细胞或成为CAR-T疗法的强有力替代品。截止2023年5月8日,已有75项CAR-NK临床研究在Clinicaltrials.gov上注册。其中有4项临床试验已完成,42项正在招募中 。适应症多集中在血液系统肿瘤和实体瘤。有23项实验针对急性髓系白血病,22项针对B细胞淋巴瘤,主要靶点为CD19CD22BCMA、CD33或CD7。此外还有针对肾细胞癌卵巢癌胰腺癌等的相关试验开展,靶向表达HER2PSMAmesothelinROBO1MUC1等肿瘤相关抗原。
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Senti Bio 公司使用一种被称为“逻辑门控基因电路”的技术来设计CAR-NK细胞,以靶向表达FLT3或CD33的AML细胞,提高了对AML的杀伤能力,而识别内皮粘蛋白(EMCN)的CAR结构可使其远离健康细胞。
Fate Therap 开发即用型CAR-NK疗法的策略是通过对iPSC进行基因工程改造,筛选并保存能够扩增并且可以分化为NK细胞的iPSC细胞系。这些iPSC细胞系在需要时被扩增,分化成为“即用型”NK细胞疗法。目前该疗法正在进行I期临床试验。
Affimed 的CD16A抗体是其构建激活NK细胞双特异抗体的基础,抗原结合的IgG与CD16A相互作用,诱导其细胞内基于免疫受体酪氨酸的磷酸化,引起依赖激酶的信号级联传导和相关效应细胞发挥功能。该疗法在原理上类似CAR-NK,但是不需要对NK细胞进行工程化处理,因此更加方便,快捷。
另外,国外还有Caribou BiosciencesCytovia Therapeutics等多家CAR-NK技术公司登陆纳斯达克。国内优凯瑞呈诺医学重庆精准生物阿思科力科伦博泰英百瑞博生吉星奕昂等都布局了CAR-NK细胞疗法。
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03 NK疗法投融资概况
目前国内NK细胞疗法赛道热度上升,超越国外,但项目进展度方面仍是国外保持领先。
目前尚未有NK细胞疗法上市,进展最快的为SMT bio公司治疗胆道癌的NK细胞疗法产品SMT-NK,处于II/III期临床阶段。CAR-NK细胞疗法进展最快的为NantKwest( ImmunityBio )治疗胰腺癌三阴性乳腺癌等实体瘤的PDL1.t-haNK,处于II期临床阶段。
2023年4月,ImmuneBridge完成1200万美元超额认购种子轮融资,将用于建立经过筛选和优化的NK细胞系,验证制造工艺的可拓展性,并为主要NK细胞产品生成临床前数据。此轮融资由全球投资机构Insight Partners 和战略性企业M Ventures 共同牵头。
以设计生产通用型CAR-NK为目标的Nkarta Therapeutics 公司于2022年4月公布两款CAR-NK在研产品NKX101NKX019的初步临床数据,使该公司股价上涨140%。去年Nkarta完成增发的2.3亿美元融资,并拟将这笔收益用于资助 NKX101和 NKX019的临床开发、研究阶段项目的临床前研究以及内部制造能力的持续建设。
2021年NK细胞疗法相关投融资事件中,国内公司占比为23%(5/22),2022年之后,国内NK细胞疗法的投融资热度显著上升,投融资事件全球占比已经达到67%(10/15)。 国内NK细胞疗法赛道现阶段的主要代表为恩凯赛药(A轮)、景达生物(分别于2022年1月、6月完成天使轮和Pre-A轮)、河络新图(天使轮)、昕传生物济因生物(天使轮)等。
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04 NK疗法市场交易现状
随着大型企业展开合作,业界对NK细胞的兴趣不断增强,2022年9月27日,Scribe Therapeutics宣布与赛诺菲进行战略合作,使用Scribe的CRISPR基因组编辑技术实现对新型NK细胞的基因修饰以治疗癌症,宣布其正努力提供“现货型”NK细胞疗法和新的组合方法,以改进第一代细胞疗法,交易总额超10亿美元。2022年12月,赛诺菲加深了对基于抗体的NK细胞接合器的研发,扩大了与Innate Pharma的持续合作关系,价值超14 亿美元。
据GIR (Global Info Research)调研,按收入计,2022年全球NK细胞疗法收入大约357.9百万美元,预计2029年达到981.5百万美元,2023至2029期间,年复合增长率CAGR为 15.5%。 北美是最大的NK细胞疗法市场,约占51%的市场份额,其次是欧洲,约占33%的市场份额。主要的生产厂商有Nektar Therapeutics, Innate Pharma SA, Affimed, Chipscreen Biosciences, Fate Therapeutics, Glycostem Therapeutics, Dragonfly Therapeutics, Kiadis Pharma, NantWorks, Nkarta Therapeutics, Fortress Biotech等。 排名前三的厂商,约占82%的市场份额。
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05 未来的NK疗法
由于NK细胞消除肿瘤细胞的先天能力,基于NK细胞的癌症免疫疗法已经研究了几十年。早期临床试验已经证明了NK细胞输注的总体安全性,即使在同种异体环境中也是如此。利用同种异体NK细胞的可行性、已建立的安全性以及NK细胞的快速作用性质在很大程度上推动了开发基于NK细胞的癌症免疫疗法。
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然而,仍然有许多挑战需要克服,例如难以满足临床级离体扩增,体内持久性有限,对实体瘤的浸润有限,以及肿瘤编辑以逃避NK细胞杀伤活性。目前的研发正在采用各种策略来克服这些挑战,以提高基于NK细胞的治疗疗效,例如使用细胞因子和/或小分子药物进行离体预处理,设计“现成的”或iPSC分化的CAR-NK等等。
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