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研发 | 从
泽璟制药
ZG006
获批临床,浅谈
DLL3
靶向药研究进展
2023-07-31
·
CPHI制药在线
细胞疗法
免疫疗法
抗体药物偶联物
关注并星标CPHI制药在线 近日,
苏州泽璟生物制药股份有限公司
1类新药
注射用ZG006
在国内获得临床试验默示许可,拟用于治疗
晚期实体瘤
。
ZG006
是
泽璟制药
及其子公司
Gensun Biopharma
开发的三特异性抗体药物,针对
CD3
及两个不同
DLL3
表位。
ZG006
的抗DLL3端与
肿瘤
细胞表面不同DLL3表位相结合,抗
CD3
端结合T细胞。通过衔接
肿瘤
细胞和T细胞,
ZG006
将T细胞拉近
肿瘤
细胞,从而利用T细胞特异性杀伤
肿瘤
细胞。
ZG006
是全球首款针对
DLL3表达肿瘤
DLL3
表达肿瘤的三特异性抗体。临床前研究显示:在小鼠
肿瘤
模型上,
ZG006
具有显著的
肿瘤
抑制作用,导致显著比例的小鼠
肿瘤
完全消退。在非人灵长类动物中,
ZG006
显示出毒副作用低等良好的安全性特征。 今年4月,
ZG006
在美国获批临床,用于治疗
小细胞肺癌
和其它
实体瘤
。 关于
DLL3
及其靶向药研究进展 Delta样蛋白3(DLL3)是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白。人类DLL3蛋白由619个氨基酸组成,包括Delta/Serrate/
LAG-2
(DSL) 结构域、六个表皮生长因子 (EGF) 样重复序列和一个跨膜结构域三部分。
DLL3
是Notch通路配体家族的成员,在Notch信号传导中发挥关键作用。Notch信号通路是高度保守的细胞间信号传导通路,涉及生长发育的多个过程,如多能祖细胞的分化、细胞凋亡、细胞增殖及细胞边界的形成等。 除Notch信号通路外,
DLL3
还通过抑制Notch信号通路激活P13K/
Akt
通路。随着
DLL3
表达的上调,
Wnt-1
和
Wnt-4
以及
Wnt
靶基因
Axin-2
和
Lef-1
的表达水平均上调,这提示
DLL3
参与
Wnt
信号通路的激活。而且,研究还发现
DLL3
通过调节
Nrarp
的循环表达来调控Notch/
Wnt
信号通路。
DLL3
主要表达于
神经或者神经内分泌肿瘤
,包括
小细胞肺癌(SCLC)
、
大细胞神经内分泌癌(LCNEC)
、
胃肠道神经内分泌瘤(GI-NEC)
、
小细胞膀胱癌(SCBC)
、
多形性胶质细胞瘤
、
转移性去势性前列腺癌
、
肺神经内分泌瘤
。尤其是
SCLC
,超80%的
SCLC
患者存在
DLL3
高表达,但
DLL3
在正常
肺癌
组织及癌旁组织中不表达。而且,
DLL3
与
肿瘤
的进展相关,也与临床预后较差相关。 因此,
DLL3
被认为是SCLC靶向治疗中具有巨大潜力的靶点之一。目前,全球针对该靶点已研发出多款新药,详见下表。在研
DLL3
靶向药药物类型多样,涉及双特异性抗体、三特异性抗体、抗体偶联药物(ADC)和嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)。
Stemcentrx
公司的
Rovalpituzumab tesirine(Rova-T)
进展最快,它是一款ADC,一端为针对
DLL3
的IgG1单抗,另一端偶联的是细胞毒药物吡 咯并苯二氮卓(PBD)。2016 ASCO大会上公布的一项Ia/b临床研究数据显示:
Rova-T
在经过3线治疗且伴有
DLL3
高表达的10例
SCLC
患者中的ORR为70%,并且至少4个人的OS超过了6个月CBR为90%。而且,安全性数据显示
Rova-T
安全性良好。 然而,
Rova-T
在后续的临床试验中却表现不佳,一线治疗、二线治疗、联合化疗、联合免疫治疗接连失败。2016年4月,
艾伯维
斥资58亿美元收购
Stemcentrx
公司。2019年,
艾伯维
因未观察到
Rova-T
的临床获益,宣布停止所有关
Rova-T
的开发。 在研
DLL3
靶向药多为双特异性抗体,作用靶点主要集中在
DLL3
、
CD3
。双抗中
安进
的
Tarlatamab
进展最快,目前已进入3期临床。2022世界肺癌大会(WCLC 2022)上公布的首 个人体临床数据显示:在中位前期治疗数为2的经治
SCLC
患者中,
Tarlatamab
达到23%的ORR和52%的DCR。37%的患者
肿瘤
缩小超过30%,中位缓解持续时间为13.0个月,中位OS为13.2个月。
勃林格殷格翰
的
BI 764532
也是一款
DLL3
/
CD3
靶向双特异性抗体。已披露的研究数据显示:所有接受
BI 764532
治疗受试者的ORR为18%,DCR为41%。其中接受≥90μg/kg
BI 764532
治疗受试者的ORR为25%,且所有受试者均观察到了
肿瘤
的缩小,反应持续时间久。
凡恩世
的
PT217
是一款
DLL3
/
CD47
靶向双抗,被开发用于治疗
SCLC
和其他
神经内分泌癌
。临床前研究显示:PT217在异种移植小鼠模型中显示出较好的
肿瘤
抑制活性,同时在NHP研究中也表现出良好的安全性。2022年6月,该药被FDA授予治疗
SCLC
的孤儿药资格认定。
HPN-328
HPN
-328是
Harpoon Therapeutics
研发的一款靶向
CD3
、
DLL3
、
ALB
的三特异性抗体,拟用于治疗
SCLC
。2022年更新的临床数据显示:在≥1215ug/周剂量下,4例
SCLC
患者中有3例
肿瘤
病灶减少,ORR为25%,DCR为75%。而且,无3级CRS,未观察到剂量限制性毒性。 在研
DLL3
靶向CAT-T疗法中的
LB2102
使用了VHH抗体技术和克服
肿瘤
微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术,携带着两个识别
DLL3
的VHH抗体片段,和一个能被
肿瘤
微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示,
LB2102
可以有效缩小
肿瘤
,而且外周血中的CAR-T细胞和浸润
肿瘤
的CAR-T细胞数目都显著提升。2022年11月,
LB2102
在美国获批临床。 总结 作为
肿瘤
,尤其是
SCLC
治疗潜力靶点,
DLL3
成为国内药企积极布局的靶点,但
艾伯维
却在该领域栽了不小的跟头。不过后续
DLL3
靶向药的研发还算顺利,多款药物取得不错数据。而且,在研
DLL3
靶向药药物类型多样,涉及单抗、双抗、ADC和CAR-T。期待未来
DLL3
靶向药可以早日获批上市,改变
SCLC
治疗现状。智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
苏州泽璟生物制药股份有限公司
Gensun Biopharma
Stemcentrx, Inc.
[+5]
适应症
大细胞神经内分泌癌
肺癌
实体瘤
[+8]
靶点
DLL3
CD3
GNLY
[+10]
药物
ZG-006
Rovalpituzumab tesirine
塔拉妥单抗
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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