魏来/张峰/魏泓Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病

2024-02-27

微生物疗法

02月27日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：细菌移位，肠眼轴，高尿酸血症，鼻咽癌，心衰，肠癌，IBD，药物研发，临床试验，先生再明，Celltrion，博济医药，诺泰奥萨诺，富国基金，百菲乳业。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。魏来/张峰/魏泓等Cell：Crb1突变相关致盲疾病，或与肠菌移位有关 Cell——[64.5] ① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。【原文信息】 CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040 国内团队Cell子刊：肠菌缓解高尿酸血症的新机制 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 中山大学柳雁团队揭示了肠道菌群与高尿酸血症进展相关的机制；② 高尿酸血症患者中另枝菌属Alistipes indistinctus（Ai）的丰度和中心性降低；③ 机制上，Ai来源的马尿酸通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸排泄；④ 同时，马尿酸还通过PDZK1依赖的方式促进ABCG2定位到毛刷状边缘膜，从而加速肠道尿酸排泄；⑤ 本研究表明肠道微生物Ai及其产生的马尿酸通过PPARγ-ABCG2轴促进尿酸排泄，有助于缓解高尿酸血症。【原文信息】 Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.001 中山大学Nature子刊：口腔微生物移位或促进鼻咽癌？ Nature Communications——[16.6] ① 中山大学肿瘤防治中心肿瘤防治中心贾卫华团队发表研究，在鼻咽癌和对照组中收集配对的鼻咽-口腔样本，识别到13种微生物从口腔异常转移到鼻咽部，并在鼻咽癌患者中富集；② 其中，具核梭杆菌和中间普雷沃菌通过培养组学和克隆菌株鉴定得到验证；③ 鼻咽生物检验宏转录组证实这些微生物存在于肿瘤内，会影响局部微环境和细胞因子反应；④ 这些微生物还与鼻咽内的Epstein-Barr病毒负荷显著相关，呈现出增加的剂量-反应关系；⑤ 本研究确定了口腔微生物会迁移到鼻咽处，进而渗透到肿瘤中，影响微环境并与EB病毒感染相关。【原文信息】 Microbes translocation from oral cavity to nasopharyngeal carcinoma in patients 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41467-024-45518-2 心力衰竭引发肠道菌群失调促进小鼠结肠肿瘤形成 Cardiovascular Research——[10.8] ① 本研究揭示了心力衰竭（HF）引起的肠道菌群失调对小鼠结肠肿瘤形成的影响，为HF与癌症风险增加之间的联系提供了机制性解释；② 心肌梗死（MI）诱导的HF导致小鼠微生物生态失调，其特征是α-多样性降低和属水平上的微生物改变，其中一些与CRC有关；③ 将MI处理的小鼠粪菌移植给氧化偶氮甲烷／葡聚糖硫酸钠诱导的结肠癌小鼠，小鼠的内窥镜疾病评分更高，肿瘤数量增加；④ 移植MI小鼠粪便后，结肠癌小鼠的细胞因子相关机制增强，DNA代谢过程和凋亡机制降低；⑤ 综上，MI诱导的HF可能通过改变小鼠肠道微生物组成来促进结肠肿瘤的发展，可能解释了为什么心衰患者有更高的癌症发病率。【原文信息】 Heart failure-induced microbial dysbiosis contributes to colonic tumour formation in mice 2024-02-24 , doi: 10.1093/cvr/cvae038 IBD的组织学炎症及临床活动期与女性生育力降低相关 Gastroenterology——[29.4] ① 在一项瑞典队列研究中发现，女性IBD患者的组织学炎症及临床活动期与生育力下降相关；② 在21,046名女性IBD患者中，有或无组织学炎症的时期，每100人-年的活产数分别为6.35和7.09，对应10年组织学炎症期间每14名女性IBD患者中少1名后代；③ 无论是溃疡性结肠炎还是克罗恩病，组织学炎症均降低了女性的生育率；④ 在24,995名女性IBD患者中，临床活动期与生育力下降相关，对应10年临床活动期间每6名女性中少1名后代；⑤ 即便在临床缓解期的女性IBD患者中，组织学炎症也与生育力下降相关。【原文信息】 Histological remission in inflammatory bowel disease and female fertility: A nationwide study 2024-02-06 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.018 国内团队：成功开发新型释放H2S的纳米制剂或可治疗IBD Advanced Science——[15.1] ① 温州医科大学蔡晓军、沈新坤团队联合安徽医科大学王咸文团队通过静电吸附二烯基三硫醚载荷的肽树状聚合物纳米凝胶（DPs）到蒙脱石（MMT）表面而制成一种新型的H2S释放蒙脱石纳米制剂（DPs@MMT）；② 该制剂通过特异性结合受损黏膜，促进其在IBD部位激活的免疫细胞中积累内化，进而释放H2S，发挥多重治疗效果；③ 该制剂通过消除ROS、抑制炎症、修复黏膜屏障和清除病原体，从而缓解结肠炎，；④ 该制剂通过激活Nrf2/HO-1、PI3K-AKT等通路，抑制p38/ERK MAPK、p65 NF-κB等通路，实现免疫调节和黏膜屏障修复；⑤ 该制剂通过消除病原体、增加益生菌，重塑肠道菌群；⑥ 该研究为IBD治疗提供了新思路。【原文信息】 H2 S-Releasing Versatile Montmorillonite Nanoformulation Trilogically Renovates the Gut Microenvironment for Inflammatory Bowel Disease Modulation 2024-02-02 , doi: 10.1002/advs.202308092 国内团队：发现新型药物COL或可治疗IBD Autophagy——[13.3] ① 澳门大学路嘉宏团队联合香港中文大学叶德全团队发现了一种新化合物鸽胺（COL），通过激活LC3相关吞噬作用（LAP）并增强胞吞作用，从而减轻结肠炎；② COL通过直接结合并偏向性激活甲酰肽受体2（FPR2），促进胞吞作用并缓解结肠炎；③ COL诱导RAC1与PIK3C3/VPS34-RUBCN/RUBICON复合体的相互作用，刺激LC3相关的胞吞作用；④ 本研究为理解LAP在调节炎症性肠病（IBD）中的潜在作用提供了新的解释，揭示了G蛋白偶联受体（GPCRs）与LAP之间的关系，并突出了RAC1在调节PIK3C3/VPS34-RUBCN复合体中LAP的作用。【原文信息】 Enhancement of LC3-associated efferocytosis for the alleviation of intestinal inflammation 2024-02-04 , doi: 10.1080/15548627.2024.2311548 靶向m6A甲基化lncRNA或可治疗肠炎 Advanced Science——[15.1] ① 本研究发现与肠道炎症相关的lncRNA LOC339803调节肠炎反应中的作用；② 等位基因特异性m6 A甲基化影响YTHDC1介导的蛋白结合亲和力；③ LOC339803与YTHDC1的相互作用决定LOC339803的染色质定位，诱导NF-κB介导的促炎细胞因子的表达，从而促进肠炎发展；④ 人类肠道活检样本证实以上发现；⑤ 靶向LOC339803在体外和体内均可缓解肠炎；⑥ 本研究突出甲基化LOC339803 lncRNA介导肠炎的重要性，并将该lncRNA作为治疗炎症性肠道疾病的潜在新治疗靶点。【原文信息】 m6 A Methylated Long Noncoding RNA LOC339803 Regulates Intestinal Inflammatory Response 2024-01-25 , doi: 10.1002/advs.202307928 Lancet子刊：低剂量环磷酰胺清髓的干细胞移植治疗克罗恩病的副作用太大 Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 本研究探讨了采用减弱强度的免疫消除方案（低剂量环磷酰胺）进行自体造血干细胞移植（HSCT）对难治性克罗恩病（CD）患者的安全性和有效性，发现尽管该方法能减少内镜下疾病活动，但由于严重的不良事件，认为该方案不适合未来临床使用；② 23名CD患者随机分配：13名（57%）分配到干预组，10名（77%）参与者接受HSCT，9名（69%）达到了48周的随访，10名（43%）分配到对照组，9名（90%）达到了48周的随访；③ 干预组中6名（46%）患者报告9起疑似意外严重不良反应，包括3名参与者因已证实的血栓性微血管病而导致肾衰竭，以及1例因肺静脉闭塞性疾病而死亡，试验被中止；④ 48周时，干预组7名参与者中有3名（43%）报告没有进行手术或死亡的内镜溃疡消失，而对照组中6名参与者中无此报告；⑤ 干预组中的严重不良事件更为频繁，干预组中的第二名患者在48周后因呼吸和肾功能衰竭而死亡。【原文信息】 Safety and efficacy of autologous haematopoietic stem-cell transplantation with low-dose cyclophosphamide mobilisation and reduced intensity conditioning versus standard of care in refractory Crohn's disease (ASTIClite): an open-label, multicentre, randomised controlled trial 2024-02-07 , doi: 10.1016/S2468-1253(23)00460-0 乌司奴单抗治疗IBD的长期安全性 Journal of Crohn's and Colitis——[8] ① 汇总5年的克罗恩病患者和4年的溃疡性结肠炎患者的数据，证实了乌司奴单抗在IBD治疗中的长期安全性；② 在4826患者-年的随访中，2575名患者接受了乌司奴单抗治疗；③ 关键安全事件（包括重大不良心血管事件、恶性肿瘤）的发生率在乌司奴单抗组与安慰剂组之间相似；④ 机会性感染（包括结核）和恶性肿瘤的报告较少，在未接受生物制剂治疗及生物制剂治疗失败的IBD患者中，乌司奴单抗组的关键安全事件发生率均不高于安慰剂组；⑤ 未报告任何淋巴瘤或可逆性后部脑病综合征（PRES）的病例；⑥ 这些数据进一步支持了乌司奴单抗在获批适应症中的良好安全性。【原文信息】 Safety of Ustekinumab in Inflammatory Bowel Disease: Pooled Safety Analysis Through 5 Years in Crohn's Disease and 4 Years in Ulcerative Colitis 2024-02-04 , doi: 10.1093/ecco-jcc/jjae013 抗肿瘤创新药公司「先声再明」获9.7亿元融资 ① 2月24日，先声药业集团旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布完成9.7亿元融资，投后估值达84.7亿元；② 本轮融资由国投招商（先进制造）领投，中深新创投资、杏泽资本以及中和资本跟投；③ 根据双方签订的增资协议，投资者将获得先声再明合共约11.45%的经扩大已发行股本；④ 先声再明研发策略聚焦肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等核心领域，研发管线包括蛋白工程、T cell engager、NK cell engager、AI辅助分子设计等；⑤ 近五年，先声药业研发投入超过50亿元，创新药收入占比从2019年的33%提升至2023年上半年的71%。【原文信息】先声再明融资9.7亿元，投后估值84.7亿元 2024-02-26 , 医药笔记 Celltrion公布CT-P13 CT-P13治疗IBD两年期新数据 ① 2月23日，韩国Celltrion公司公布管线药物CT-P13 CT-P13治疗炎症性肠病（IBD）的两年期积极研究结果；② CT-P13 CT-P13是世界上首个皮下注射形式的英夫利昔单抗仿制药，研究证实了其治疗中重度活动性克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的疗效和安全性；③ 在LIBERTY-CD研究中，85.6%的患者完成了第102周的扩展治疗，临床缓解、内镜缓解等指标在第102周得以维持；④ 在LIBERTY-UC研究中，87%的患者在完成扩展治疗，临床缓解、内镜-组织学黏膜改善等疗效得到维持。【原文信息】 Celltrion presents new two-year data for subcutaneous infliximab (CT-P13 SC) in inflammatory bowel disease (IBD) at the 19th ECCO Congress 2024-02-23 , BioSpace 「博济医药」与「诺泰澳赛诺」达成临床研究服务合作 ① 2月19日，博济医药与江苏诺泰澳赛诺生物制药签订了总额达人民币1.08亿元的《技术服务（委托）合同》；② 合同约定，博济医药将为诺泰生物提供“司美格鲁肽注射液”临床研究服务，研究司美格鲁肽治疗2型糖尿病、肥胖患者的临床疗效和安全性；③ 司美格鲁肽是全球第七个获批的GLP-1受体激动剂，被认为是历史上最好的减肥、降糖药物之一；④ 通过此次合作，博济医药将进一步增强其在内分泌及代谢性疾病领域的研发能力。【原文信息】签订过亿合同！博济医药为司美格鲁肽提供临床研究服务 2024-02-26 , GLP减重宝典富国基金530万欧元资助研究金葡菌感染 ① 近日，来自布里斯托大学和APC微生物组研究所等的科研人员获得富国基金530万欧元（约合人民币4141万元）的资助，用于研究金黄色葡萄球菌引起的血液感染；② 金黄色葡萄球菌是引起的严重血液感染的首要因素之一，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；③ 资助项目旨在探究金黄色葡萄球菌与宿主相互作用的详细机制，阐明金黄色葡萄球菌对人体组织和免疫系统如何造成损伤；④ 资助项目有助于开发区分患者风险等级的生物标志物和新的治疗方法。【原文信息】 University Of Bristol Receives €5.3 Million Grant To Combat Fatal Bloodstream Infections 2024-02-24 , india education diary 百菲乳业冲刺新三板 ① 近日，广西百菲乳业股份有限公司申请在全国中小企业股份转让系统挂牌并公开转让；② 百菲乳业主营乳制品，以水牛奶和荷斯坦牛奶为主要原料，2021年至2023年前8月净利润分别为1.31亿元、1.15亿元和1.51亿元；③ 百菲乳业通过提升核心产品灭菌乳、调制乳的毛利率和降低生鲜乳采购价格，实现了净利润的稳定增长；④ 新三板挂牌前，百菲乳业业绩表现平平，后借助水牛奶的市场热度和电商平台推广，其实现业绩飞跃，产品销售区域从广西拓展到全国。【原文信息】 “水牛奶第二股”要来了？净利润破亿，百菲乳业冲刺新三板 2024-02-26 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，九卿臣，RZN，aluba，章台柳，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证 0225 | 65分综述详解：超加工食品和食品添加剂如何影响肠道健康？ 0224 | 陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话 0219 | 如何用菌对抗大肠癌？《自然·综述》发出最新观点 0218 | Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 0209 | 《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？