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全球已上市15款,超百亿规模的小核酸有何特别之处?
2023-11-27
·
药智网
siRNA
上市批准
信使RNA
寡核苷酸
核酸药物
2023年10月31日,GSK宣布从
强生
手里获得
乙肝
siRNA药物
JNJ-3989
的全球权益,此消息一出,小核酸药物领域再度引发广泛关注。从2016年开始,小核酸药物的上市数量开始增加,迎来了快速的发展,近两年,小核酸药物获批上市的步伐明显加快,市场的认可度和资本的追捧明显提高,
葛兰素
、
诺和诺德
、
武田
等不少制药巨头也果断投身小核酸药物赛道,并加快管线布局。目前全球共获批上市15款小核酸药物,虽然没有ADC、GPL-1等药物般火热,但是多数上市的小核酸药物增长势头良好,在先天优势的催化下,整个领域加速发展,潜力巨大。核酸的药物分类核酸药物可分为mRNA类药物和小核酸药物两类。mRNA药物是基于靶点或抗原的选择而对mRNA进行编码,并通过特定递送系统(如LNP)进入细胞质内,在细胞内产生特定的蛋白物质(对应编码设计目的),在细胞内或分泌到细胞外后,刺激免疫系统,产生免疫反应。小核酸药物(寡核酸药物,oligonucleotide)则是由少量核苷酸组成的短链核酸,通过干预靶基因表达,实现治疗疾病的目的。国际上,小核酸药物的研究类型主要有5种,涵盖反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(microRNA或miRNA)、适配体(Aptamer)和CpG寡核苷酸(CpG
oligonucleotides
),不同类型的小核酸药物作用机制不同,其分子特征、设计、化学修饰、递送系统和药代动力学等都有着较大的区别。核酸药物分类,图片来源:中信建投目前,ASO和siRNA这两类小核酸细分领域的研究比较热门,上市药物也主要集中在二者身上,相比之下,药企对于另外三类小核酸的研发相对冷淡,上市药物也较少。ASO是最早开发的小核酸药物类型,商业化发展更为成熟,在整体小核酸药物中的份额较高。ASO是一种短合成核酸,长度13~30碱基,通过与细胞RNA进行经典的Watson-Crick碱基配对来调节基因表达。ASO可以通过与前mRNA或mRNA结合,通过修饰前mRNA的加工和剪接、竞争性抑制、空间位阻和靶向RNA降解等机制来调节蛋白质合成。迄今为止,获得FDA 批准上市的ASO核酸药物有9款,但有2款早期的ASO药物由于销售额过低等原因退市,目前市场有7款在售。siRNA是继ASO之后小核酸领域最集中的研究方向。siRNA是RNA干扰机制的典型代表,可以实现靶蛋白的高效沉默。siRNA为双链 RNA, 由正义链和反义链组成。siRNA 的作用位点为细胞浆,能够引导 RISC复合物与靶标mRNA 结合。RISC 复合物中含有核酸降解酶 argonaute, 当siRNA 反义链结合mRNA 后,RISC中的argonaute 酶就会降解mRNA,从而减少mRNA对相应蛋白的翻译。siRNA 对于由基因异常表达或基因突变引起的疾病,如
癌症
、
病毒感染
和遗传疾病等的治疗具有巨大的应用潜力,并且由于其 RNA干扰过程发生在细胞质中,不需要穿透细胞核,这使siRNA 核酸药物的开发极具吸引力,目前被 FDA 批准上市的siRNA药物有5款。适配体(Aptamer)是继ASO和siRNA之后唯一有药物上市的一类小核酸细分领域,但是相较于ASO和siRNA,核酸适配体发展较为缓慢。核酸适配体为长度50~120个碱基的单链核酸,包括DNA适配体和RNA适配体,具有独特三维构象,使它们能够与靶分子特异性结合。适配体可以相对容易地筛选、可重复制造、可编程设计和化学修饰,用于各种生物医学应用,包括靶向治疗。与抗体相比,核酸适配体具有合成简单、成本较低和作用靶标广泛等特点,在疾病诊断、治疗和预防中有着更广泛的药物应用潜力,目前也过一款适配体小核酸
Macugen
(又称
Pegaptanib
)上市,但后来因为销售过低退市。另外,miRNA的研究已从实验室进入到临床阶段,目前有很多成功的Ⅰ期临床试验以及正在开展的Ⅱ期临床试验;saRNA的研究也取得了可喜的成果,MiNA Therapeutics已经为
晚期肝细胞癌
患者进行了首次saRNA临床试验,但目前全球范围内暂未有miRNA、saRNA获批上市。小核酸天赋异禀,多家巨头加码布局核酸药物与小分子或者抗体药不同,可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗,以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等,为治疗遗传疾病、罕见病、
肿瘤
以及慢性病等提供了一种全新的方法。与传统化药,生物药相比,小核酸药物具备诸多优势:有高度特异性,能靶向特定基因;不受靶点成药性限制;开发相对简单,研发成功率高;半衰期长,给药频率低;生产速度快、平台优势明显等。小核酸药物的优势,图片来源:AInylam官网小核酸以其独特的优越性进入了大众的视野,并不断拓展自己的边界,近几年多方资本涌入,
葛兰素
、
诺和诺德
、
武田
等不少制药巨头纷纷投身小核酸药物赛道,其中葛兰素在小核酸赛道迅速地活跃。此次将siRNA药物
JNJ-3989
收入麾下已不是GSK第一次拥抱小核酸药物,早在2019年,GSK与Ionis公司宣布合作开发一项ASO药物,旨在实现对
乙型肝炎
的功能性治愈;2021年,GSK以1.2亿美元预付款获得 Arrowhead 治疗
NASH
的RNAi疗法
ARO-HSD
;随后在2022年,GSK宣布与 Wave Life Sciences 达成战略性合作,共同推进ASO的开发。据统计在2021—2022年之间,GSK与 Wave、Arrowhead、Ionis 这三家小核酸领域的领军企业均有合作,累计交易总额超过42亿美元。除了GSK,在各大MNC中,
诺华
也是进行小核酸深远布局的大厂之一,第一款ASO药物
Fomivirsen
(已撤市)和第一款常见病siRNA药物
Inclisiran
背后,均能发现
诺华
的身影。2019年,
诺华
以97亿美元的天价收购The Medicines Company,从而获得了
Inclisiran
的全部权益,
Inclisiran
在2020年和2021年先后获欧洲EMA和FDA批准上市。
Inclisiran
从临床I期到提交NDA仅用时5年,目前已在欧洲、美国、中国上市,也被认为是最有销售潜力的siRNA药物。Evaluate Pharma 预计其年销售额将突破30亿美元。
Inclisiran
的成功验证了
诺华
在siRNA药物的明智布局,不过在siRNA之外,
诺华
早在2019年就与
Ionis
合作,并将
Ionis
的ASO小核酸药物
Pelacarsen
收入囊中。
Pelacarsen
目前正在 Lp(a) HORIZON(NCT04023552)中进行评估,这是一项由
诺华
公司进行的全球、多中心、双盲、安慰剂对照的关键第Ⅲ期研究,数据预计将于2025年公布。此外,
武田制药
似乎也热衷ASO小核酸药物开发,2018年获得 Wave
中枢神经系统疾病
ASO药物的授权开发,而今年9月
武田
与
AcuraStem
达成许可协议,以开发和商业化
AcuraStem
的
PIKFYVE
靶向治疗药物,包括用于治疗
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)
的创新ASO小核酸AS-202。2023年小核酸市场概况据弗若斯特沙利文数据显示,小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元,年复合增长率高达217.8%。据
Evaluate
和
BCG
预测,2026年全球寡核苷酸类药物市场规模将超150亿美元,2020年-2025年复合年增长率35%。截至目前,全球已有15款小核酸药物获批上市,其中,
Kynamro
、
Vitravene
、
Macugen
三款产品因销售额过低已经退市,目前仍在市场的有7款ASO、5款siRNA药物。已上市的小核酸市场份额高度集中,Sarepta、Ionis 和 Alnylam 各雄踞一方,
Sarepta
和
Ionis
瓜分了ASO产品市场,而
Alnylam
近乎垄断siRNA药品市场。与双抗、ADC等药物市场相比,小核酸药物现有市场规模不算大,但近5年来,小核酸药物市场保持双位数增长的良好势头,市场体量从2018年的20亿美元扩充至2022年的37.8亿美元,且维持至少两款小核酸上市频率在持续扩充产品阵容。2023Q1-Q3小核酸TOP10销售额统计(建议横屏观看)数据来源:根据企业财报等公开数据整理整体上看,2023年,全球小核酸市场整体销售额依旧稳步上升,2023H1在售的11款小核酸(不含日本新药的
Viltepso
)整体销售额20.57亿美元,2023Q3单季销售总额11.86亿美元,按此增速,今年全年累计销售额突破40亿美元不在话下。从细分领域看,6款ASO小核酸(不含日本新药的
Viltepso
)2023H1总销售13.33亿美元,2023Q3总销售7.62亿美元。其中
Spinraza(诺西那生)
2023前三季度共销售13.28亿美元,依然稳居榜首;
Sarepta
的 Exondys 2023Q3单季销售2.26亿美元,几乎与上半年销售总额持平,创下单季历史新高。另外,5款上市siRNA小核酸2023H1总销售7.24亿美元,2023Q3总销售额为4.04亿美元,整体上,siRNA小核酸的销售增速有超越ASO小核酸的势头,其中
Amvuttra
、
Oxlumo
以及
Leqvio
三款药物Q1-Q3营收已经超过2022年全年营收,而且
Amvuttra
反超老牌产品
Onpattro
,成为
Alnylam
新的营收主力。同时siRNA小核酸
Inclisiran
上市后业绩表现不俗,根据
诺华
财报,2022全年
Inclisiran
销售额为1.12亿美元;2023年上半年,其销量涨近3倍(+293%),达到1.42亿美元,2023Q3单季卖出0.9亿美元,实现高速增长,成为了
诺华
心血管领域的潜力股。目前全球小核酸行业逐渐驶入发展快车道,随着研发技术的不断成熟、应用领域将不断拓宽、临床阶段的药物不断上市,国际大药厂不断涌入赛道,小核酸市场被进一步打开,站上风口指日可待。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 米朵责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Johnson & Johnson
GLAXO GROUP LTD DBA GLAXOSMITHKLINE
Novo Nordisk A/S
[+8]
适应症
乙型肝炎
肿瘤
病毒感染
[+4]
靶点
PIKFYVE
药物
JNJ-73763989
Oligonucleotides
哌加他尼钠
[+10]
标准版
¥
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