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ADC在
非小细胞肺癌
中的应用前景如何?
2024-06-07
·
药智网
ASCO会议
抗体药物偶联物
临床结果
免疫疗法
临床3期
尽管靶向治疗和免疫疗法在
非小细胞肺癌(NSCLC)
领域取得了快速进展,但耐药、疗效有限等问题让
NSCLC
仍是值得研究的癌种。 近年来抗体偶联药物(ADC)在
肺癌
领域蓬勃发展,展现出了较好的临床应用前景。在近日召开的2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上,诸多
非小细胞肺癌
领域的ADC药物研究成果公布。其中备受关注的药物包括
第一三共
的
Dato-Axd
以及
科伦博泰
的
Sacituzumab Tirumotecan
等。 多靶点ADC 治疗
NSCLC
展现优势
NSCLC
中可药物靶向治疗的靶点众多,针对
NSCLC
的ADC药物靶点也呈百花齐放之态,包括
HER2
、
TROP2
、IB6、
c-MET
等。其中
HER2
靶点最为成熟,已有
罗氏
的
T-DM1
和
第一三共
的
T-DXd
两个ADC药物获批上市,目前这两款药物年销售额都超过了20亿美元。 在研药物中
TROP2
靶点备受关注,其中又以进展最快的Dato-DXd为关注重点。
Dato-DXd
是
第一三共
开发的一款
TROP2
靶向ADC药物,由重组人源化的IgG1抗体MAAP-9001a、拓扑异构酶I抑制剂Dxd和可裂解连接子构成。在
NSCLC
患者中,高达64% 的
肺腺癌
患者具有
TROP2
高表达,且与
腺癌
的不良预后直接相关。此外,
TROP2
高表达也与
PD-L1
抑制剂治疗后进展有关,因此
TROP2
成为近年来
肺癌
领域ADC研发的热门靶点之一。
Dato-DXd
在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布的TROPION-Lung 01研究是ADC在
肺癌
领域首个获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。在此次
ASCO
第一三共
又公布了ICARUS-LUNG01的研究结果(口头报告#8501)。 ICARUS-LUNG01是一项多中心、单臂的Ⅱ期临床研究,针对经靶向治疗、免疫治疗和铂类化疗失败后的
晚期NSCLC
患者,通过连续组织活检和生物标记物分析来预测治疗效果。累计100例患者接受
Dato-DXd
治疗,其中82%为非鳞癌患者。每3周给予受试患者6mg/kg的
Dato-DXd
静脉注射治疗,受试者在基线、治疗中和治疗后接受活检,主要研究终点为经评估确认的客观缓解率(ORR)。 图1. ICARUS-LUNG01研究结果 图片来源:ASCO 2024口头报告 有效性方面 截至2024年4月18日,94%的患者终止治疗,77%的患者出现疾病进展。 总人群中,全组患者ORR为26%,非鳞癌和鳞癌患者ORR分别为30.0%和5.6%; 全组中位PFS为3.6个月,非鳞癌和鳞癌患者的中位PFS分别为4.8个月和2.9个月; 全组患者中位OS为11.9个月,非鳞癌和鳞癌患者的中位OS分别为12.6个月和6.3个月。 在多线治疗的患者人群中,
Dato-Dxd
展示了与之前TROPION-Lung01研究相似的疗效及安全性,对于
非鳞状NSCLC
患者获益明显更大。 安全性方面 入组患者3级以上治疗相关不良反应(TRAE)发生率为25%,较常见的为
口腔黏膜炎
和
恶心
,1例患者出现间质性肺改变。 这一点上,与
第一三共
另一款畅销的
德曲妥珠单抗(T-DXd)
可能具有相同的安全风险。 基因表达改变方面 通过对收集到的97例基线
肿瘤
样本分析,78例有
TROP2
表达,71例存在疗效或耐药相关基因的改变。在治疗第三周或第六周收集了81例样本,66例出现基因表达改变;治疗结束后收集的15例样本中,5例出现基因表达改变。 ICARUS-LUNG01最大的特点在于,为了探究基因改变与
Dato-DXd
治疗疗效及耐药性的潜在关联,研究人群包含了伴AGA人群与non-AGA人群,对患者类型进行了更广泛的探索。 生物标志物与疗效方面
TROP2
表达组织化学评分结果显示,从
Dato-Dxd
单药治疗获益的
TROP2
表达范围较广。研究结果显示,
肿瘤
驱动基因的改变与
Dato-Dxd
治疗疗效或耐药之间没有显著关联。通过对治疗无应答患者的基线和治疗期间组织活检的样本进行RNA-seq分析,研究者发现DNA修复、激活和免疫相关途径的抑制可能与
Dato-Dxd
耐药有关(p < 0.05)。 图2:
TROP2
表达结果与PFS关联性分析 图片来源:ASCO 2024口头报告 该研究验证了
Dato-DXd
在经治
晚期NSCLC
的治疗价值,或为
晚期NSCLC
患者提供后线治疗新选择。同时,该研究也揭示了生物标志物与疗效间的关系,选择合适的生物标志物或有助于提高ADC药物的疗效。 除了TROP2 ADC,其他靶点ADC也在
NSCLC
治疗中展现潜力,例如
辉瑞
的IB6靶向ADC药物Sigvotatug vedotin(SV)、
艾伯维
的
c-MET
靶向ADC药物Teliso-V。未来ADC药物有望成为
NSCLC
治疗的重要药物类型。 表1:其他ADC针对
NSCLC
的试验结果 药物名称 Sigvotatug vedotin (SV)
Teliso-V
试验名称 SGNB6A-001 LUMINOSITY 靶点 整合素β6(IB6) c-MET 试验阶段 Ⅰ期 单臂Ⅱ期 入组患者 C 部分:
Sigvotatug vedotin
与
帕博利珠单抗
联合治疗
NSCLC
c-Met蛋白过度表达、
EGFR
野生型、晚期/转移性非鳞状NSCLC患者 入组病例数 113例 172例 ORR 整体:19.5%未接受过
紫杉烷
治疗的
非鳞状NSCLC
患者:32.5% 整体:28.6%;
c-Met
高表达:34.6%;
c-Met
中表达:22.9% 主要终点 根据RECIST v1.1进行独立中心审查的总体缓解率(ORR) 根据RECIST v1.1进行独立中心审查的总体缓解率(ORR) 结论
Sigvotatug vedotin
在
NSCLC
患者中继续显示出令人鼓舞的抗
肿瘤
活性和可控的安全性。目前
辉瑞
已经启动关键性3期临床试验,评估这款ADC作为二线或三线疗法,治疗
非鳞状NSCLC
患者的效果。
Teliso-V
在c-Met蛋白过度表达、
EGFR
野生型、晚期/转移性非鳞状NSCLC患者中显示出积极的反应,尤其是在
c-Met
高表达的患者中。 安全性
NSCLC
患者中大于3级的TEAE比例为46.0%,导致停药的TEAE比例为13.3%。最常见的大于3级的TEAE是
呼吸困难
(9.7%)、
疲劳
(7.1%)和
中性粒细胞减少症
(5.3%)。一名
NSCLC
患者出现治疗相关死亡(肺炎)。 最常见TRAE是周围感觉神经病变 (30%)、
外周水肿
(16%) 和
疲劳
(14%),5级 TRAE发生2例(
间质性肺病
、
呼吸衰竭
)。
PD-1
+ADC 有望改变
NSCLC
一线治疗格局 今年ASCO,
晚期NSCLC
治疗领域,
PD-1
+ADC成为关注热点。两个热门ADC:
Dato-Dxd
和
SKB264
都公布了其与PD-(L)1联用的数据。
Dato-Dxd
+
Keytruda
第一三共
还公布了
Dato-Dxd
联合
PD-1
抗体一线治疗
晚期NSCLC
的1b期临床试验TROPION-Lung02的亚组更新数据,这是目前
PD-1
+ADC联合一线治疗
NSCLC
的最大研究。 结果显示,
Keytruda
联合
Dato-Dxd
一线治疗,对于
PD-L1
≥50%的患者ORR高达100%。该研究为
PD-1
联合ADC取代目前
PD-1
加化疗的一线治疗注入了信心。 图3:TROPION-Lung02的亚组更新数据 图片来源:ASCO 2024海报
SKB264
+KL-A167
科伦博泰
报告了
SKB264
联合
PD-L1单抗KL-A167
PD-L1
单抗KL-A167在
晚期NSCLC
患者(OptiTROP-Lung01,NCT05351788)中的Ⅱ期研究的初步结果(口头报告#8502)。
Sacituzumab Tirumotecan
(
SKB264/MK-2870,芦康沙妥珠单抗
)是由
科伦博泰
与
默沙东
联合开发的新型ADC,也是一种
TROP2
ADC,由人源化
TROP2
单抗SKB264、经优化的CL2A连接子与自研小分子T030组成。T030活性与Dxd相当,且具有旁观者效应。 图4:
SKB264
结构 图片来源:
科伦博泰
截至2024年1月2日,共纳入103例未曾接受过治疗的、驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者,并按非随机方式分为1A组和1B组。1A组入组40人,治疗方案为
SKB264
5 mg/kg Q3W + KL-A167 1200 mg Q3W;1B队列入组63例患者,治疗方案为
SKB264
5 mg/kg Q2W +
KL-A167
900 mg Q2W,直至疾病进展或无法耐受治疗,试验中按照RECIST 1.1 标准每6周进行评估。 表2:
SKB264
治疗患者
PD-L1
表达情况 分组 <1% 1%-49% ≥50% 1A 30.00% 32.50% 37.50% 1B 33.30% 30.20% 36.50% 研究结果如下: 药物名称 1A组 1B组 入组人数 40 63 治疗方案
SKB264
5mg/kg Q3W +
KL-A167
1200 mg Q3W
SKB264
5mg/kg Q2W +
KL-A167
900 mg Q2W ORR 48.6%(18/37, 2例待确认) 77.6%(45/58, 5例待确认) DCR 94.60% 100% mPFS 15.4个月(95% CI: 6.7, NE) 未达到 6月PFS率 69.20% 84.60% 安全性方面,最常见的3级以上TRAE为中性粒细胞计数降低(30.0% /30.2%)、WBC降低(5.0% /17.5%)、
贫血
(5.0% /15.9%)、
皮疹
(5.0% /6.3%)及
药疹
(7.5% /0)。1B队列的1名患者因出现超敏反应导致停药的治疗相关不良事件,但并无出现治疗相关死亡事件。
SKB264
联合
KL-A167
在初治
晚期NSCLC
中显示出良好的疗效,安全性可控。三项由
默沙东
主导的
SKB264
联合
帕博利珠单抗
的全球3期研究也正在进行,适应症分别为一线治疗转移性鳞状NSCLC患者(NCT06422143)、
PD-L1
表达≥50%的转移性NSCLC患者(NCT06170788)以及未获得病理完全缓解的可切除NSCLC患者(NCT06312137)。 结语 近年来,ADC在
NSCLC
治疗领域开始崭露头角,部分药物已进入上市申报阶段,未来进展值得期待。 TROPION-Lung 01是ADC药物在
肺癌
领域对比
多西他赛
首个取得阳性试验结果的研究,给ADC在
NSCLC
治疗领域的全面铺开吹响了号角,也为
NSCLC
免疫靶向耐药后的治疗提供了一个潜在的解决方案。基于TROPION-Lung 01的试验结果,
Dato-Dxd
生物制品许可申请于2024年2月19日获得美国
FDA
受理。而
科伦博泰
的
SKB264
作为国内自主研发的
TROP2-ADC
TROP2
-ADC,获得了
CDE
的两项突破性疗法认定,有望成为首个在国内上市的
TROP2-ADC
TROP2
-ADC。 此外,
Dato-Dxd
和
SKB264
联合免疫抑制剂治疗非鳞癌
NSCLC
的积极成果或将改变
晚期NSCLC
的治疗格局。 来源 | 博药(药智网获取授权转载) 撰稿 | 泠然 责任编辑 | 八角 声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
四川科伦博泰生物医药股份有限公司
Roche Holding AG
[+6]
适应症
非小细胞肺癌
肺癌
肺腺癌
[+14]
靶点
HER2
Trop-2
c-Met
[+3]
药物
Datopotamab Deruxtecan
芦康沙妥珠单抗
恩美曲妥珠单抗
[+9]
标准版
¥
16800
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