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加科思
:
KRAS
、
SHP2
靶点迎突破!2024年小分子“黑马”能否“马到成功”?
2024-01-29
·
药渡
ASCO会议
临床结果
近日,在2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会年会(2024 ASCO GI),
加科思
公布了自主研发
KRAS G12C抑制剂戈来雷塞
KRAS G12C
抑制剂戈来雷塞治疗
胰腺癌
和其他
实体瘤
患者临床数据。结果显示,在50例患者疗效可评估
实体瘤
患者中,确认客观缓解率(cORR)为48%(24/50),疾病控制率(DCR)为90%(45/50)。在二线及以上的
KRAS
G12C突变胰腺癌
患者中,确认客观缓解率为41.9%(13/31),疾病控制率为93.5%(29/31),中位无进展生存期(mPFS)为5.6个月,中位总生存期(mOS)为10.7个月。在其他
实体瘤
人群中总体确认客观缓解率为57.9% (11/19),疾病控制率为84.2%(16/19),中位无进展生存期7.0个月,中位总生存期尚未成熟。以上疗效数据好于同类产品已公布的数据。作为一家具有全球竞争力的创新型生物制药公司,公司已围绕
RAS
、
MYC
、
p53
、I/O 等信号通路建立了国际领先的在研管线,以“全球前三”核心项目进度作为海外市场策略。两大核心管线
KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞
KRAS G12C
抑制剂戈来雷塞和
SHP2
抑制剂JAB-3312 的临床进度及临床效果均列第一梯队。一公司简介Jacob是希伯来语中的“抓住”,bio是“生物医药”的词根,Jacobio意为抓住生命科学与生物医药产业的发展机遇。在公司品牌标识中,字母i是一根盘绕着灵蛇的权杖,寓意世界卫生组织“使全世界的人民获得尽可能高水平的健康”的宗旨。公司于2015 年7 月成立,以自有的诱导变构药物发现平台及转化医学平台为基础,开展原创新药研发,主要针对包括
KRAS
信号通路、
MYC
信号通路、
P53
信号通路、
RB
信号通路、
肿瘤
代谢通路以及
肿瘤
免疫通路在内的六大
肿瘤
信号通路,同时布局国内及海外市场。二财务情况公司于2020 年12 月成功登录港交所,在北京、上海、波士顿均设有研发中心,全球员工人数已达300 人以上。2023 年,公司获得多轮融资,2 月配售融资1.59 亿港元,7 月获得亦庄国投1.5 亿元资金。2023年上半年,公司收入40.3 百万元,归因于与
AbbVie
签订以研发、制造及商业化
SHP2 抑制剂
SHP2
抑制剂的许可及合作协议所产生的研发成本报销;2023H1 归母净亏损为1.66 亿元,主要由于公司持续加大临床管线投入力度。2020-2023H1 公司营业收入(百万元)及同比增速公司自成立以来持续加大研发支出,加速推进在研产品临床开发进度,2023H1研发费用为1.99 亿元;截至2023H1,公司全球专利或专利申请数量达310 项,有效提升公司核心管线竞争力。三管线及重点药物介绍公司专注于开发针对
癌症
中无成药性靶点的新药,其中
SHP2
、KRASmulti、
P53
等项目的研发进展均处于全球前三,同时基于六大
肿瘤
信号通路聚焦新一代的抗体偶联药物,包括ATDC、ISAC 和AOC,用靶向药物分子、免疫刺激分子及寡聚核苷酸等新型载荷替代传统的毒素分子,以应对传统药物无法解决的问题。公司研发管线1、
戈来雷塞
:疗效数据好于同类产品已公布的数据
戈来雷塞(JAB-21822)
不可逆
KRAS G12C
变构抑制剂,通过共价结合于
KRAS G12C
的12 位突变的半胱氨酸残基上,使KRASG12C 锁定在非活化状态,从而阻断
KRAS
依赖的信号转导,抑制
肿瘤
细胞的增殖,并诱导细胞凋亡。除
胰腺癌
外,
JAB-21822
可作为单药用于治疗带有
KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌
KRAS
G12C 突变的非小细胞肺癌、
结直肠癌
等
实体瘤
,与SHP2i、EGFRi、
PD-1
单抗联合用药有望实现更优疗效,以及克服继发性耐药。
JAB-21822
全球临床管线布局(截止2023 年10 月27 日)在
肺癌
领域,I/II 期结果显示400mg QD 剂量组中ORR和DCR达36.7%和90%,PFS 为5.6 个月;800mg QD剂量组中ORR 和DCR 高达42.5%和95%,PFS 为9.6 个月,显示出优异的疗效,疗效优于竞品。
KRAS G12C
突变治疗
非小细胞肺癌
的在研管线临床效果对比在
结直肠癌
领域,
JAB-21822
正在中美两国同步开展单药及联合用药临床研究,均处于临床I/II 期,单药疗法结果显示,在33例可评估的患者中,ORR 为33.3%,确认ORR 为30.3%,DCR 为90.9%,mPFS 为6.9 个月;联合疗法结果显示,在43 例可评估的患者中,ORR 为62.8%,确认ORR 为51.2%,DCR为93%,中位无进展生存期数据尚未成熟。
KRAS G12C
突变治疗
结直肠癌
的在研管线临床效果对比在安全性上,根据公司于ASCO 2022 公布的安全性数据,所有剂量分组中最常见的不良反应(频率≥10%)有血胆红素升高、
贫血
、丙氨酸、转氨酶和天冬氨酸盐转氨酶增加和
蛋白尿
。不良反应多为1-2 级,QD 队列与BID 或TID 队列相比拥有较低的3-4 级TRAEs。相对于其他组,800mg 组和400mg 组拥有较低≥3TRAE,400mg 组≥3 级TRAE 为15.6%,800mg 组≥3 级TRAE 为23%,未发生5 级药物相关AE,导致药物停用比例为3.3%,消化道毒性低。
JAB-21822
单药各剂量安全性据天风证券推测,预计
戈来雷塞
于中国上市后前三年即2025-2027 收入5.94 亿元/7.02 亿元/11.38亿元,于海外地区上市后前三年即2027-2029 收入1.72亿元/3.43 亿元/5.98 亿元,预计2025-2027全球市场收入5.94 亿元/7.02 亿元/13.11 亿元。2、
JAB-3312
:潜在同类最优,临床进度跻身全球第一梯队
JAB-3312
是公司自主设计开发的高活性SHP2 磷酸酶变构抑制剂,通过在
RTK
/
RAS
/
MAPK
信号通路阻断通路激活,抑制
RTK
驱动或
KRAS
、BRAF Class 3、
NF1 功能缺失突变的肿瘤
细胞的生长和增殖,同时该抑制剂还可以在
PD-1
通路发挥抑制作用,增强
CD8
+T 细胞杀伤功能,并通过抑制
肿瘤
相关巨噬细胞功能来解除
肿瘤
微环境中的免疫抑制。
JAB-3312
是全球第二个获得美国FDA 批准进入临床开发的
SHP2
变构位点抑制剂,活性比第一代分子强20 倍;与第一代
SHP2 抑制剂
相比,第二代
SHP2
抑制剂JAB-3312 活性得到极大提高,也实现了更长时间的连续给药。研究显示,与一代抑制剂在相同活性下所需药剂量是一代的1/20,具备提升药效和降低毒性的优势。截止2023 年6 月,公司
JAB-3312
正开展4 项药物联用试验。1)单药疗法试验:已确认MTD 和RP2D,于美国及中国开展的I/IIa 期临床试验已停止招募患者。2)联合用药实验:与
JAB-21822
联用的I/IIa 期临床试验正在中国入组,目前已入组超过100 例患者,初步临床数据已于2023 年10 月在ESMO 大会上口头报告;与
sotorasib
联合用药临床IIa 期剂量扩展试验正在欧洲和美国进行;与
奥希替尼
、
帕博利珠单抗
联合用药临床II 期正在进行中,已在特定的
肿瘤
类型中观察到疗效信号。
JAB-3312
主要用于
晚期实体瘤
的
KRAS
抑制剂/
PD-1
抗体联合疗法,和
KRAS
抑制剂联用有望克服KRASG12C 耐药问题。天风证券推测,预计
JAB-3312
上市后前三年即2026-2028 中国市场收入11.08 亿元/10.37 亿元/15.92亿元,海外市场上市后前三年即2027-2029 收入2.45 亿元/4.04 亿元/5.59 亿元, 2027-2029年全球市场收入12.82 亿元/19.96 亿元/26.68 亿元。3、
JAB-23400
:适用多个主要
癌症
的
KRAS
广谱抑制剂JAB-23400作为公司
KRAS
系列分子的先导化合物,能够同时抑制
KRAS
激活与非激活状态,同时对
HRAS
、
NRAS
无抑制作用。该药物在RAS(ON)和RAS(OFF)状态下抑制多种
KRAS
突变(G12D、V、A、R、G13D、 Q61H)的活性,对GDP-
KRAS
的结合亲和力达pM 级,对GTP-
KRAS
的结合亲和力在nM 级。预计将于2024 年 H1 提交IND 申请。
JAB-23400
具有良好的药代动力学,临床前试验显示其可以有效抑制
KRAS
依赖性细胞系(
KRAS
突变/野生型扩增),同时对KRAS 非依赖性细胞株(KRAS 野生型且没有扩增的肿瘤或正常细胞)表现出良好的选择性,具有更好的安全窗口。在KRAS G12D、G12V和G13D 突变的体内药效模型中,
JAB-23400
口服给药展示出强效且剂量依赖的抗
肿瘤
活性,以及良好的动物耐受性,包括:在
KRAS
G12D 和G13D突变的
结直肠癌
细胞转移小鼠模型中,每日两次(BID)口服给药30mg或100mg
JAB-23400
,25 天内
肿瘤
体积都保持在200mm3左右;在
KRAS G12V 突变的平滑肌瘤
KRAS
G12V 突变的平滑肌瘤细胞移植小鼠模型中,给药10mg 和30mg BID
JAB-23400
,30 天内
肿瘤
体积无明显增长趋势,并保持在200 mm3以下;在
KRAS
G12D、G12V突变的
胰腺癌
小鼠模型和
KRAS
G12V 突变的
肺癌
小鼠模型中,
JAB-23400
明显减缓
肿瘤
生长速度,随着时间推移
肿瘤
体积有所缩小。4、
JAB-2485
:高选择性
极光激酶A
抑制剂JAB-2485 是公司自主研发的一款口服小分子
极光激酶A(Aurora Kinase A)
抑制剂,研究表明,Aurora A 和
SHP2
抑制剂有可能是解决
KRAS G12C
抑制剂耐药的手段之一,拟开发与公司其他自主研发药物联用,为患者带来更多治疗方案。根据2023 年4 月公布的数据,
JAB-2485
对 AURKA 具有强效抑制和高选择性,IC50 为0.33nM,对 AURKB的选择性约为 1700 倍。使用
JAB-2485
治疗后,作为药效学标志物的 AURKA 磷酸化水平呈剂量依赖性显著下降。作为一种单药,
JAB-2485
可抑制
小细胞肺癌(SCLC)
、
三阴性乳腺癌(TNBC)
和
神经母细胞瘤
细胞系的体外增殖,并诱导G2/M细胞周期停滞和细胞凋亡,还能显著抑制
SCLC
和
神经母细胞瘤
异种移植物的体内
肿瘤
生长。与
礼来
的
LY3295668
在同剂量(20mpk QD)下相比,
JAB-2485
表现出更强的抗
肿瘤
作用。
JAB-2485
与多个药物的联合疗法针对不同
肿瘤
模型都表现出协同抗
肿瘤
活性,包括:1)与
紫杉醇
联合应用在
SCLC 移植瘤
模型,2) 与卢比克替定联合应用在NCI-
H69 移植瘤
模型,3) 与
紫杉醇
联合应用在MDA-MB-231
三阴性乳腺癌移植瘤
模型,4) 与公司自主研发的
BET
抑制剂JAB-8263 联合应用在
SK-OV-3 卵巢癌移植瘤
模型。5、
JAB-30300
:具有广谱抗癌潜力的高选择性小分子
p53
激动剂JAB-30300 是是针对
P53 Y220C
失活突变所设计的高选择性口服激活剂,通过恢复
P53
正常功能实现抑癌效果;
JAB-30300
对
P53 Y220C
突变体蛋白显示出非常高的结合亲和力,并能在很大程度上恢复错误折叠的
P53 Y220C
在结合时的正确折叠和功能,在体外引发细胞凋亡。
p53 Y220C
突变作为
p53
蛋白最常见的致癌突变之一,其220 位酪氨酸(Tyr)变为半胱氨酸(Cys),整体构象发生改变,使得蛋白质热稳定性降低,并且抑制与DNA 有效相互作用,最终导致
p53
丧失抑癌功能。此外,
p53 Y220C
突变体的整体构象相对不稳定,具有独特的细长表面缝隙,可以与活性化合物分子靶向结合,这为
p53
的成药性奠定理论基础。该药物预计将于2024 年Q1 申报IND。临床前试验显示,在不同物种中,
JAB-30300
展示出良好的药代动力学性质,同时在多个
胰腺癌
CDX 小鼠模型以及SCLC PDX 模型中具有显著的抗
肿瘤
活性。临床前试验显示,
JAB-30300
的亲和力比同类产品高 2-3 倍;在小鼠、大鼠、狗和猴子中的生物利用度均超过40%,同时在猴子中的暴露量比
PC-14586
PC
-14586(PMV公司开发)高出3 倍以上;在人体剂量的预测模型中,
JAB-30300
的人体有效剂量低于
PC-14586
PC
-14586。同时,
JAB-30300
在
hERG
和CYP抑制方面风险较低(IC50 >10 μM)。6、
JAB-X1800
:克服
PD1
耐药的新一代高活性免疫刺激类
CD73
抗体偶联药物JAB-X1800 是全球首个以
加科思
的
STING 激动剂
STING
激动剂为载荷,靶向
CD73
的免疫刺激类ADC(
CD73
-Sting iADC),该iADC 以公司依托变构诱导剂技术平台自主研发的具有良好溶解性的高效
STING 激动剂
STING
激动剂(JAB-27670)作为载荷,以强内吞的人源化抗
CD73
单克隆抗体(
JAB-BX102
)为“弹头”;与传统的ADC 药物用toxin 做载荷相比,
JAB-X1800
用
Sting
免疫激动剂做载荷,可促进抗
肿瘤
细胞因子IFNs 和T 细胞趋化因子
CXCL10
的表达,将“冷”
肿瘤
转化为“热”
肿瘤
,同时
肿瘤
靶向递送
STING 激动剂
能够避免其全身给药的毒性。
JAB-X1800
采取差异化的分子设计,不仅在血浆中具有良好的稳定性,在
CD73 阳性癌症
CD73
阳性癌症中也表现出靶标的特异性内化并诱导抗
肿瘤
细胞因子,从而有效杀死
肿瘤
细胞。该药物适应症广泛,涵盖
胃癌
、
肾癌
、
前列腺癌
、
三阴性乳腺癌
、
非小细胞腺癌
等
实体瘤
。预计将于2024-2025 年提交新药临床试验申请。根据在2023年4 月披露的数据,
JAB-X1800
在临床前研究中表现出高稳定性、强活性和良好的耐受性。
JAB-X1800
在
CD73 阳性的肿瘤
细胞中内吞作用明显,在
CD73 阳性异种移植瘤
模型(
结肠癌
模型,
乳腺癌
模型和
NSCLC
模型)中均表现出比JAB-27670 和
JAB-BX102
更强大的抗
肿瘤
活性和良好的耐受性。在MDA-MB-231 异种移植模型和hCD73-MC38 同种移植模型中,单剂量给药
JAB-X1800
能够持续抑制
肿瘤
生长并缩小
肿瘤
体积。经过
JAB-X1800
治疗的存活hCD73-MC38 小鼠再次受到hCD73-MC38
肿瘤
细胞侵袭时,
JAB -X1800
能够产生免疫记忆,抑制再次侵袭的
肿瘤
生长。同时,在hCD73-MC38 小鼠模型中,
JAB-X1800
与
PD-1
抗体联用具有协同的抗
肿瘤
活性。参考资料1、公司官网2、天风证券、西部证券免责声明“
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机构
北京加科思新药研发有限公司
AbbVie, Inc.
Eli Lilly & Co.
[+1]
适应症
胰腺癌
实体瘤
血管活性肠肽瘤
[+16]
靶点
KRAS
SHP2
KRAS G12C
[+18]
药物
格来雷塞
SHP2抑制剂(kanaph Therapeutics)
JAB-3312
[+12]
标准版
¥
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