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一探究竟！“合成致死”赛道再升温，多款新药密集获批临床

2024-02-07

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关注并星标CPHI制药在线"合成致死"，就是对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡；而两者同时突变或者不能表达时，就会导致细胞死亡，利用该原理可实现选择性杀伤肿瘤细胞而不对正常体细胞产生影响。尽管如今"合成致死"的概念已蓬勃发展，成为新兴热门赛道。但是其发展经历了漫长的过程。2014年，全球首款"合成致死"理念相关药物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂Olaparib，获FDA批准用于治疗卵巢癌。自此，"合成致死"由概念变成现实。目前，全球共有六款PARP抑制剂获批上市，用于治疗卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等疾病。在继PARP抑制剂上市后，"合成致死"作为肿瘤学疗法开发的新兴领域引起大家的热情。随着科学技术的发展，以及细胞损伤修复机制研究的深入，研究发现除了PARP，还有其它一些合成致死靶点如ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BRCA、RAD51、PRMT5、MAT2A和POLQ等。 2024开年以来，多款"合成致死"新型靶点药物获批临床，例如先声药业的USP1小分子抑制剂SIM0501、勤浩医药的KIF18A抑制剂GH2616、阿斯利康（AstraZeneca）的靶向MTA和PRMT5复合物的新一代PRMT5抑制剂AZD3470、诺华（Novartis）的潜在"first-in-class"WRN抑制剂HRO761等等。下面笔者将对今年以来获批靶向合成致死领域的药物进行简要梳理和分析，旨在阐明这些"合成致死"新靶点作为肿瘤治疗靶点的意义。 USP1 USP1是一种去泛素化酶，能通过多个通路促进DNA修复。在许多癌症中，USP1有显著的过表达，而阻断USP1能抑制某些肿瘤细胞的DNA修复，尤其是同源重组缺陷（HRD）肿瘤，从而引起肿瘤细胞凋亡。另有研究表明，抑制USP1或下游信号通路会导致HRD肿瘤细胞对PARP抑制剂更敏感。因此USP1被认为是治疗携带HRD突变肿瘤的一种颇具前景的合成致死靶点，并可能与PARP抑制剂产生协同作用。目前，全球针对USP1靶点已开发出多款在研药物，详见下表。在研USP1抑制剂 USP1抑制剂大多处于早期研发阶段，最快进入1期临床。此次先声药业获批临床的USP1抑制剂SIM0501是一种小分子口服、非共价、高选择性USP1抑制剂 USP1抑制剂。据先声药业公告显示，该药物在临床前体外和体内药理研究中单药或与PARP抑制剂联合，均对HRD肿瘤有显著的抗增殖活性。此前，SIM0501已获美国FDA批准进入临床研究，拟用于晚期实体瘤的治疗。 KIF18A KIF18A 蛋白属于驱动蛋白-8 亚型。KIF18A 蛋白在多种类型的癌症中过表达，例如肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和膀胱癌。研究认为 KIF18A 影响丝粒微管正端的运动从而控制正确的染色体定位和纺锤体张力。在具有染色体不稳定性的肿瘤细胞中，异常的微管运动使这类细胞尤为依赖 KIF18A 蛋白来减少纺锤体微管与着丝粒的接触转换以及限制微管生长。当具有染色体不稳定性的肿瘤细胞中缺失 KIF18A 蛋时，细胞的中心体会发生碎片化，并且有丝分裂进程会变慢或者终止。但这些现象并不会发生在具有正常染色体的细胞。因此 KIF18A 蛋白的活性对于正常细胞的增殖并不会有很大影响，但对于染色体不稳定的肿瘤的生长非常关键。因此，开发 KIF18A 抑制剂是一种对抗具有染色体不稳定性的肿瘤的新的有潜力的方法。靶向KIF18A的药物开发还处于较早期的阶段。最先进入临床的化合物是安进开发AMG650，2023年3月7日，Volastra Therapeutics 宣布安进授予其sovilnesib (AMG650)的全球独家许可，不包括中国。同时，Volastra Therapeutics自有的KIF18A抑制剂VLS-1488也进入了临床1期研究。在国内，仅勤浩医药研发的GH2616于今年1月获批临床。体内外研究表明，GH2616具有极高的活性和选择性，单药在多个CIN移植瘤模型中显示出显著的抗肿瘤疗效。该分子成药性良好，口服生物利用度高，显示出较长的半衰期等针对该靶点更有利的PK性质。同时GH2616透脑性良好，具备治疗脑部肿瘤及脑转移适应症的潜力。此外，湃隆生物、人福医药、微境生物、杭州英创、英矽智能均有公开的KIF18A抑制剂 KIF18A抑制剂专利，但目前还处于临床前研究阶段。 PRMT5 PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）能够使多种蛋白甲基化，并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。在哺乳动物中，共有9种PRMTs, 分为I、II、III三种类型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成单甲基精氨酸（MMA）和不对称二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和对称二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。其中PRMT5是关注度最高的一种亚型。 PRMT5通过对称二甲基化，翻译后修饰组蛋白和其他蛋白质；这种由PRMT5催化的蛋白质底物甲基化在调节关键细胞进程中起着重要作用，如DNA修复、细胞周期进展、转录调控和RNA剪接等。PRMT5被认为是一种潜在的致癌基因。公开资料显示，第一代基于SAM和（或）底物进行设计PRMT5抑制剂 PRMT5抑制剂的毒性较大，安全窗口窄。因此，行业正在开发新一代PRMT5抑制剂 PRMT5抑制剂，以期选择性抑制MTAP缺失的细胞而不影响正常的细胞，提高药物的安全性。 AZD3470正是阿斯利康开发的一款新一代PRMT5抑制剂 PRMT5抑制剂。根据ClinicalTrials官网信息，阿斯利康正在开展两项1/2期临床研究，以评估AZD3470作为单药疗法以及与其他抗癌药物联合用于血液系统恶性肿瘤和MTAP缺陷晚期/转移性实体瘤受试者的安全性、耐受性和初步疗效等。目前，已经有5个二代PRMT5抑制剂 PRMT5抑制剂进入临床。如下表： WRN WRN是一种与DNA修复、端粒维持、细胞周期检查点响应等有关的解螺旋酶，参与包括DNA损伤修复、端粒维持、自噬、基因组维护等多种生物学过程。微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）是一种肿瘤细胞中由错配修复受损或缺陷导致而出现新的微卫星等位基因的现象。MSI可以导致肿瘤细胞基因组进一步紊乱和突变，从而促进恶性肿瘤的发生发展，是公认的重要致癌途径之一。近年来研究发现，MSI恶性肿瘤的生长高度依赖WRN解旋酶，相关结果显示，MSI-H细胞在WRN沉默后，细胞发生明显的凋亡，而MSS（微卫星稳定性）细胞未观察到细胞凋亡现象，随着WRN可能是MSI恶性肿瘤的合成致死新靶点的发现，基于靶向MSI恶性肿瘤的WRN抑制剂 WRN抑制剂的研究也引起了科研人员和药物研发人员的兴趣。其中，诺华的HRO-761是WRN抑制剂 WRN抑制剂中研究进度最靠前的药物，目前已进入到临床1期研究阶段，也是目前唯一一款进入临床阶段的WRN抑制剂 WRN抑制剂，在研适应症包括MSI实体瘤、MMRD实体瘤和MSI结直肠癌。图片来源：智慧芽新药情报库结语PARPi显著的疗效让大家看到了合成致死在肿瘤领域的广泛应用前景，但由于 BRCA1/2功能恢复、非BRCA1依赖的HR恢复、恢复复制叉稳定性等原因，耐药问题也随之而来，寻找新的合成致死相互作用及精确靶标也是科学家进一步探索思考的点。目前PARPi之外的合成致死研究总体还处于探索阶段，以临床前和Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究为主。随着USP1、WRN、KIF18A、ATR、ATM、PRMT5等合成致死新靶点不断涌现，一批跨国巨头和国内药企积极布局， "合成致死"抑制剂有望成为肿瘤治疗的又一把利器。参考来源 1. Yuanxiang Wang et al; Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and ItsInhibitor Discovery; J. Med. Chem. 2018, 61, 9429-9441 2. Yudao shen et al; Discovery of First-in-Class Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Degraders; J. Med. Chem. 2020, 63, 9977-9989 3. Genetic control of cell size at cell division in yeast[J]. Nature, 1975, 256(5518): 547-551 4. Nijman S M, Friend S H. Potential of the Synthetic Lethality Principle[J]. Science, 2013, 342(6160): 809-811. DOI：10.1126/science.1244669【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~