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【速递】不限瘤种！ROS1-TKI瑞普替尼 ROS1-TKI瑞普替尼新适应症NTRK晚期实体瘤获批

2024-07-11

交易

临床结果加速审批

●Augtyro（瑞普替尼）是唯一获得FDA批准用于NTRK阳性肿瘤 NTRK阳性肿瘤的治疗方案，药物在未接受过TKI治疗与TKI经治的实体瘤患者中均进行了研究，并在TRIDENT-1试验中显示出了具有临床意义的反应率 ●此次加速批准标志着瑞普替尼在美国获得了第二个适应症 Jiuzhou News 6月13日，百时美施贵宝（BMS）宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准Augtyro（repotrectinib/瑞普替尼）用于治疗成人和12岁及以上儿童携带神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的局部晚期或转移实体瘤 NTRK）基因融合的局部晚期或转移实体瘤，这些实体瘤手术切除可能导致严重并发症，并且在治疗后病情进展或没有满意的替代疗法。此项批准基于I/II期TRIDENT-1研究的结果，研究评估了瑞普替尼对NTRK阳性实体瘤 NTRK阳性实体瘤成人患者的治疗作用，并根据总体缓解率和持续缓解时间获得加速批准。这一适应症的继续批准，可能取决于确认性试验中对临床益处的验证结果。 TRIDENT-1全球试验负责人，纪念斯隆凯特琳癌症中心Alexander Drilon博士表示“NTRK融合阳性肿瘤在临床治疗中可能面临挑战，因此对于这些患者来说拥有额外的治疗选择非常重要。FDA批准瑞普替尼为我们的工具箱增添了一个重要工具，为肿瘤学家提供了一款可用于治疗NTRK融合阳性实体瘤的下一代TKI，包括未接受过TKI治疗的患者以及TKI经治患者。” TRIDENT-1试验纳入了TKI初治患者（n=40）和TKI经治患者（n=48），这些患者患有NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤 NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤，总共包括了15种不同类型的癌症。在TKI初治患者中，中位随访时间为17.8个月，确认客观缓解率（cORR）为58%，其中43%的患者获得部分缓解（PR），15%的患者获得完全缓解（CR）。在对TKI初治有缓解的患者中，83%的患者在使用瑞普替尼一年后仍然有缓解，中位缓解持续时间（mDOR）尚未达到。在TKI经治的患者中，中位随访时间为20.1个月，cORR为50%，其中50%的患者为PR。42% TKI经治且有反应的患者在使用瑞普替尼一年后仍然有反应，mDOR为9.9个月。在基线时有可测量的中枢神经系统（CNS）转移的患者中，2名TKI初治患者、3名TK经治患者均具有颅内反应。在TRIDENT-1研究中，对426名瑞普替尼治疗患者进行了安全性评估。7%的患者因AE而永久停药，50%患者因AE而中断用药，38%患者因AE而减少剂量。35%接受治疗患者出现严重不良反应（SAE），≥2%发生率的SAE包括肺炎（6.3%）、呼吸困难（3.1%）、胸腔积液（2.8%）和缺氧（2.6%），3.5%患者出现致命性AE。最常见（≥20%）的AE是头晕（65%）、味觉障碍（54%）、周围神经病变（49%）、便秘（38%）、呼吸困难（30%）、疲劳（30%）、共济失调（28%）、认知障碍（25%）、肌肉无力（20%）和恶心（20%）；2.8%的患者出现3级头晕。小结 ROS1是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见突变位点之一，目前已有克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼3款靶向药物获批，用于治疗ROS1阳性NSCLC（此外，三款药物还获批用于ALK阳性NSCLC ALK阳性NSCLC或NTRK基因突变晚期实体瘤 NTRK基因突变晚期实体瘤）。因为ALK和ROS1激酶的结构域尤其是催化区ATP结合位点的氨基酸序列高度同源（84%），不少ALK-TKI ALK-TKI对ROS1阳性患者同样有效。目前仅克唑替尼获批双靶点适应症，新一代产品包括安奈克替尼、他雷替尼、洛拉替尼也已在临床研究中崭露头角，即将加入ROS1-TKI药物商业化竞争之中。此外，还有处于早期临床阶段产品包括，伊鲁阿克（齐鲁）、XZP-5955和XZP-53621（轩竹）、JYP0322（嘉越）。 ▲图1 ROS1阳性NSCLC靶向治疗药物研发进展过去几年，ROS1-TKI领域发生多笔资产交易：包括再鼎医药在2020年以1.76亿美元总价引进Turning Point的普瑞替尼的大中华区独家权益；两年后BMS以41亿美元对价收购Turning Point（公司最核心的产品便是普瑞替尼）。信达生物在2021年以1.89亿美元总额，获得葆元医药他雷替尼（taletrectinib）大中华区权益；2023年葆元再将taletrectinib日本权益授权给Nippon Kayaku；今年葆元被Nuvation Bio收购，双方共同开发taletrectinib。以及基石药业与辉瑞就洛拉替尼达成的深度合作。国内ROS1药物市场竞争刚刚打响，除了克唑替尼在国内较早获批外，新一代产品恩曲替尼、普瑞替尼以及安奈克替尼在2022年开始陆续获批。“头三家”基本处于商业化初期，接下去将共同开拓ROS1市场，并瓜分较大部分的市场份额。而目前还处于1期或2期临床阶段候选药物，尚未发现有迭代设计，可能在疗效不会有较大的突破，但商业进程已经落后2～3年以上，彼时先发产品已经站稳脚跟，商业化前景难言乐观。文章转载自南京康川济免责申明本公众号注明原创的内容权利均属九洲药业所有，未经授权，不得擅自使用或许可他人使用。如需获得授权，请和九洲药业提前联系。已获得授权的，应在授权范围内使用，并注明来源且不得再全部或部分转授权他人。本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的合法性、准确性、可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，该等内容版权归原作者所有，仅供学习参考之用，若对转载、分享的内容有任何权利疑问，烦请联系九洲药业。

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