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TCE首次正面硬刚，小细胞肺癌领域风云突变。 撰文｜Erin 过去几年，全球肿瘤创新药的技术浪潮一浪高过一浪。 从单抗到ADC、双抗、细胞治疗，不同技术路线不断冲击既有治疗标准。其中，ADC无疑是最耀眼的一条赛道：辉瑞、默沙东、AZ全球药企花百亿美金并购、BD不断，AACR、ASCO、WCLC等顶级学术大会上，也一次次出现ADC挑战“金标准”、拿下头对头阳性数据的高光时刻。 就在2026世界肺癌大会（WCLC）大会开幕前4天，过去几年几乎缺席全球ADC“军备竞赛”的安进，突然扔下一枚重磅炸弹。 9月8日，安进宣布其DLL3/CD3 T细胞衔接器塔拉妥单抗（Tarlatamab）联合度伐利尤单抗（Durvalumab），用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线维持治疗的Ⅲ期DeLLphi-305研究，在预设中期分析中达到总生存期主要终点，并显著改善无进展生存期和客观缓解率。 一则重磅消息，把ADC与TCE这两条完全不同的新药技术路线，推到了同一个战场。 一边，是ADC正在挑战复发小细胞肺癌原有的二线标准治疗；另一边，则是TCE已经从二线一路前移至一线维持，并继续向一线起始治疗推进。 一场围绕小细胞肺癌治疗新标准，乃至ADC VS TCE的技术路线谁更强的竞争，由此浮出水面。 这一夜，会成为小细胞肺炎治疗的历史性一夜吗？ 狭路相逢 过去几年，肿瘤创新药的竞争，早已不只是新靶点之间的竞争。 ADC、双抗、TCE、细胞治疗……越来越多新的技术平台开始进入临床，比拼谁能更精准、更有效地杀死肿瘤。 小细胞肺癌，正在成为这些新技术路线正面碰撞最激烈的战场之一。 数款ADC瞄准了经含铂一线治疗后进展或复发的小细胞肺癌，并且即将在WCLC上公布总生存期数据。 当目光集中在ADC将如何迭代现有治疗手段时，安进携塔拉妥单抗杀了出来。 安进宣布DeLLphi-305研究中期分析阳性显示，563名完成“度伐利尤单抗+铂类+依托泊苷”一线诱导治疗、且疾病未进展的广泛期小细胞肺癌患者，被随机分配接受塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗，或度伐利尤单抗单药维持。结果显示，联合方案不仅达到OS主要终点，PFS和ORR同样显著改善，并且没有发现新的安全性信号。这意味着，患者刚完成一线治疗、肿瘤还没有进展时，TCE就可以提前介入，并且进一步延长生存期。 安进称，这是全球首个在广泛期小细胞肺癌一线维持治疗中证明OS获益的Ⅲ期T细胞衔接器研究。 值得一提的是，同在小细胞肺癌领域，早在2025年，塔拉妥单抗已经在DeLLphi-304研究中正面击败标准疗法化疗，当时的数据显示，中位OS达到13.6个月，对照组为8.3个月，死亡风险降低40%。而对照组除了托泊替康，还包括鲁比奈克定和氨柔比星等常用的复发小细胞肺癌治疗方案。2025年11月，FDA已经据此批准塔拉妥单抗上市。 与此同时，TCE还在抢滩更前线的治疗。 安进正在进行的DeLLphi-312 Ⅲ期研究，已经把塔拉妥加入度伐利尤单抗+卡铂+依托泊苷的一线诱导方案，与现有标准一线治疗正面对决；另一项DeLLphi-306 Ⅲ期研究，则继续把TCE向局限期小细胞肺癌放化疗后的治疗阶段推进。 从二线，到一线维持，再到一线起始治疗和更早期疾病，塔拉妥正在沿着整个小细胞肺癌治疗链条向前推进。有海外分析机构预测，到2035年，塔拉妥单抗全球销售额有望达到约27亿-28亿美元。 有意思的是，在小细胞肺癌领域，TCE疗法似乎更占优势。 从机制上来讲，与依靠抗体把细胞毒素（payload）“弹头”送进肿瘤细胞的ADC不同，TCE更像一座“桥”：一端抓住肿瘤细胞表面的抗原，另一端抓住T细胞表面的CD3，把患者自身T细胞直接拉到癌细胞面前完成杀伤，这使TCE具有一种ADC很难复制的“免疫放大效应”。 而在小细胞肺癌上，塔拉妥单抗靶向的DLL3又是高度表达、正常组织中较少表达的靶点。一位知名PI此前谈及小细胞肺癌未来治疗时就给出了一个颇为大胆的判断：如果TCE能够实现持续有效的抗肿瘤作用，未来“将会远远好于现在的ADC”。 推荐阅读  *一年10倍反转！港股最具弹性的TCE平台型Biotech，等一个临界点 *默沙东稳了、辉瑞急了、AZ慌了：美国ASCO上，中国ADC甩出“王炸” ADC的对手来了？ 让全球无数ADC龙头真正难眠的，并不只有一个靶向DLL3的塔拉妥单抗。 CLDN18.2、HER2、TROP2、FOLR1……一批ADC热门靶点，都在成为TCE的主战场。两种技术路线开始越来越频繁地进入同一批靶点、争夺同一批患者，甚至试图进入同一条治疗路径。 玩家也迅速多了起来。 DLL3之外，安斯泰来的CLDN18.2/CD3 TCE ASP2138已经在今年8月正式启动一线胃癌/胃食管结合部癌Ⅲ期研究；信达的IBI389同样瞄准CLDN18.2，在胰腺癌等消化道肿瘤中已经释放早期疗效信号；阿斯利康也布局了CLDN18.2 TCE AZD5863。再生元的MUC16、安进的STEAP1、罗氏的CEA等实体瘤靶点上也均有布局。TCE正在从过去以血液瘤为主的技术路线，快速向实体瘤蔓延。 例如在全球肿瘤早期研究重要风向标美国癌症研究协会年会（AACR）上，一款同时靶向TROP2、HER2和CD3的三特异性TCE ARK102公布临床前数据，在部分模型中的抗肿瘤活性已经达到，甚至超过对照的TROP2 ADC和HER2 ADC；药明生物则展示了一款通过肿瘤酸性微环境“开关”控制活性的FOLR1 TCE，试图解决TCE最棘手的正常组织靶向毒性问题。与此同时，B7-H3/CD3 TCE双抗也已由产品进入Ⅰ期临床。也就是说，从HER2、TROP2到FOLR1，ADC最炙手可热的一批靶点，TCE几乎都开始围剿。 塔拉妥单抗也并非实体瘤TCE唯一的“成功样本”。 过去几年，当ADC成为全球制药业最炙手可热的技术路线时，几乎所有肿瘤巨头都在疯狂补牌。 2023年，辉瑞斥资约430亿美元直接收购ADC鼻祖之一Seagen； 同年，默沙东与第一三共围绕3款DXd ADC达成最高潜在总金额220亿美元的合作； 更早之前，阿斯利康也先后押注第一三共的德曲妥珠单抗和德达博妥单抗，两笔合作潜在总金额分别达到69亿美元和60亿美元。 ADC一度像一张跨国药企必须拿到手的“入场券”。 安进却是个例外。截至2026年二季度安进公开披露的研发管线中，尚看不到一款由其自主推进的核心ADC资产。 相反，安进对TCE的布局却不止于小细胞肺癌。其另一款靶向STEAP1和CD3的TCE——xaluritamig，已经在前列腺癌中进入快速开发阶段。早期单药研究显示，在目标剂量患者中，其客观缓解率达到41%；此后，安进又进一步探索其与阿比特龙联合治疗，2026年公布的剂量扩展数据中，客观缓解率达到43%，中位影像学无进展生存期为10.5个月。目前，这一方案已经进入随机Ⅲ期研究。 更有意思的是，竞争之余，ADC与TCE也正在走向联合。 在2025年的WCLC上，默沙东就曾展示期收购Harpoon获得的DLL3 TCE gocatamig（MK-6070）联合第一三共B7-H3 ADC ifinatamab deruxtecan（I-DXd）的研究设计。目前，双方还启动了一项面向一线广泛期小细胞肺癌的Ⅰb/Ⅱ期研究，探索TCE与ADC联用的可能性。 当然，这远不意味着TCE已经全面胜出。 所谓“成也萧何，败也萧何。”从机制上来讲，TCE需要直接激活T细胞来完成杀伤，因此细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征始终是绕不开的问题，初始给药往往需要递增剂量和更加严密的监测；而实体瘤复杂的免疫微环境、T细胞浸润不足以及正常组织低水平表达靶点，也都可能限制其治疗窗口。尽管近年来通过递增给药、分子工程改造等方式，严重细胞因子释放综合征已经越来越可控，但如何兼顾足够强的T细胞激活与安全性，依然是TCE向更广泛实体瘤拓展必须解决的问题。 相比之下，经过多年发展，ADC已经形成更加成熟的临床开发、给药和毒性管理体系，也不依赖患者自身T细胞是否足够活跃。 但ADC同样有自己的“天花板”。其疗效很大程度上依赖细胞毒性载荷，而这些载荷带来的骨髓抑制、胃肠道毒性以及间质性肺病等不良反应，并不会因为抗体实现了精准递送而完全消失。尤其当ADC从后线不断向一线推进，并进一步与免疫治疗等药物联合时，对长期安全性和治疗窗口的要求被进一步放大。如何在增强杀伤力的同时不让毒性同步叠加，正在成为ADC向更前线治疗拓展时必须跨过的一道门槛。 于是，两种技术路线实际上面临着截然不同、却又殊途同归的难题：TCE要解决的是如何“激活得足够强，又不能激活过头”；ADC要解决的，则是如何装载毒素够多，又不能装得太多。 一审| 石宛佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

*仅供医学专业人士阅读参考一些化疗药物通过诱导DNA损伤发挥细胞毒性作用，在幸存细胞中留下药物特异性突变特征，将化疗与继发性癌症等不良结局联系在一起。对于儿童癌症患者来说，这一问题更加需要关注，因为潜在有害的突变效应可能会在后续数十年中逐渐显现。顺铂和卡铂等铂类化疗药物是诱导突变的化疗药物的典型代表，它们也是儿童实体瘤中许多治疗方案的核心。与其他诱导突变药物不同的是，顺铂和卡铂不依赖于细胞周期，成人中的研究发现，它们在正常组织和癌组织中均表现出广泛的突变效应，而儿童中的研究结论并不一致，这可能源于传统DNA测序的技术局限性。在今天的《科学》杂志上，英国弗朗西斯·克里克研究所和维康桑格研究所的研究团队合作发表了最新研究成果[1]。他们利用能够在单个DNA分子水平上进行突变检测的双链测序技术，对儿童组织中铂类药物诱导的突变进行了表征，重点关注肝脏和血液。结果显示，铂类药物诱导的突变广泛存在于所有正常组织中，使儿童组织的突变负荷提升到成人水平（每个正常肝脏样本平均2200个碱基替换）。铂类药物在儿童肝脏中产生了一个特异性的突变特征，并且与已知的铂类突变特征不同。许多化疗诱导的突变改变了基因的编码序列，产生了可能具有功能潜力的变异。例如，在铂类暴露的正常肝组织中，研究人员在癌症相关基因区段的近11万个DNA单分子中发现了约2.2万个非同义突变，其中约1500个在癌症背景下可被视为具有致病性。这些发现可能为儿童时期的化疗暴露与生命后期的不良结局之间提供了合理的联系。研究主要纳入了接受全肝移植作为部分治疗方案的肝母细胞瘤患儿，他们在手术前通常接受顺铂单药治疗或与卡铂及其他药物联合，也纳入了其他接受过铂类化疗的癌症患儿。对照包含接受非铂类化疗和未经治疗的儿童，以及胎儿肝脏。研究人员同时使用传统的全基因组测序（WGS）和全基因组双链测序，对接受过铂类化疗和未接受过的儿童的正常肝组织、血液和肿瘤组织（包括原发灶和转移灶）进行了测序。传统WGS在正常肝组织和血液中仅检测到少量突变（平均14个），在肿瘤中检测到数百个突变和典型驱动基因改变。而双链测序显示化疗暴露组织的突变负荷显著增加，其中血液增加9倍，正常肝组织增加12倍，肿瘤增加5倍，插入/缺失突变（indels）和双碱基替换（DBS）也显著增加。暴露组织的突变负荷接近成人肝脏和血液水平。对单碱基替换（SBS）的突变特征的分析显示，传统WGS只显示常见的内源性突变特征（SBS1、SBS5），而双链测序则在所有暴露组织中检测到已知的铂类化疗突变特征（SBS31、SBS35）。此外，研究人员在暴露的肝脏和肝母细胞瘤组织中发现了一个新的突变特征SBSA，该特征在血液中没有出现，表现为GCC三核苷酸背景下的C>A、C>G、C>T突变，并显示转录链偏倚。SBSA在每个暴露的正常肝脏组织的SBS中的占比可高达92%（中位值为46%）。有一例肿瘤样本中还检测到与错配修复缺陷相关的SBS20特征。在靶向性双链测序中，研究人员聚焦了285个特定基因，主要与癌症相关，也包括了7个与成人代谢性肝病相关的。他们同样发现，铂类化疗暴露会显著增加所有组织的突变负荷，即使是短期治疗，也会增加。突变特征分析在肝脏组织中也识别出SBSA特征。研究人员进一步在暴露于顺铂的成人肝癌细胞系和小鼠肝脏中检测到了SBSA特征。另外，在5个外部队列，涵盖至少60种肿瘤类型的1646个肿瘤样本中，研究人员在5例接受铂类化疗的儿童肝癌复发病例中检测到4例存在SBSA特征，另1例显示出更昔洛韦暴露相关特征。这验证了测序结果的可靠性。靶向性双链测序还可以帮助确定化疗诱导的突变是否产生了具有潜在功能影响的变异，例如非同义突变，在某些情境下，此类变异可被视为在突变驱动疾病中具有致病性。在铂类化疗暴露的正常肝组织中，研究人员发现了非同义突变以及癌症驱动突变显著富集。驱动突变包括与组织相关的事件，例如血液或正常肝脏中的白血病相关突变。暴露组织中驱动突变的富集不能用测序覆盖度的技术差异来解释，更可能源于铂类暴露导致的突变负荷增加，与这一推论相一致的是，SBSA占据了大多数癌症驱动突变。综上所述，这项研究发现，铂类化疗药物，尤其是顺铂，会在儿童正常组织中造成广泛且差异化的诱变作用，并检测到肝脏特异性突变特征SBSA。暴露会使儿童组织在突变层面上“提前衰老”，表现为突变负荷与成人相当。这些发现可能合理地解释了部分儿童癌症幸存者在生命后期出现的后遗症问题。欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语，欢迎大家前去收听并与我们交流~参考文献：[1] Anna Wenger et al. Extensive and differential platinum chemotherapy mutagenesis in livers of children. Science 393, eady0339 (2026). DOI: 10.1126/science.ady0339本文作者丨应雨妍