2024年，有望获FDA批准上市的基因细胞疗法
基因疗法上市批准临床3期细胞疗法
2023年，FDA共批准了7款细胞和基因疗法（CGT），获批数量创历史新高。今年以来，FDA已经为3款创新CGT开了绿灯，预计到今年年底，至少共有7款CGT产品获得批准。今年首个获FDA批准的CGT疗法是Vertex/CRISPR公司联合开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy, 这款药物于今年1月获得了FDA的批准，用于治疗输血依赖性β地中海贫血；今年2月，Iovance Biotherapeutics的Amtagvi获FDA批准，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，这是全球首款获批的TIL细胞疗法，同时也是首个用于实体瘤的一次性细胞疗法；上个月，FDA批准了Orchard公司的基因疗法Lenmeldy，用于治疗儿童异染性脑白质营养不良（MLD），这也是全球最昂贵的药物，定价为425万美元。而在接下来的几个月，根据各公司公布的PDUFA日期，FDA还将对另外5款CGT疗法给出审批决定（有一款已于4月22日收到延迟批准的CRL）。接下来，本文将对这5款CGT疗法做一简单介绍。药物名称：Beqvez（fidanacogene elaparvovec）公司：辉瑞适应症：B型血友病PDUFA日期：4月27日Beqvez是Spark Therapeutics（已被罗氏收购）开发的一种针对凝血因子IX（FIX）的基因疗法，含有生物工程腺相关病毒（AAV）衣壳（蛋白质壳）和人FIX基因的高活性变体。2014年12月，辉瑞与Spark达成合作，以2.8亿美元的总交易额获得该产品的全球权益。该款药物的BLA主要是基于III期BENEGENE-2研究（n=45）的积极数据。结果显示，患者接受单剂次Beqvez（5e11 vg/kg）治疗12个月内，年化出血率（ABR）相比标准预防治疗组（接受FIX类药物作为预防替代治疗）显著降低（1.3 vs. 4.43，P<0.0001），达到非劣效标准并且也达到了优效标准。今年初，Beqvez在加拿大实现全球首批，用于治疗成人B型血友病。Beqvez获得FDA的批准后，将使辉瑞直接面临与CSL Behring的竞争，后者的基因疗法Hemgenix也通过单次静脉输注，已于2022年11月成为FDA批准的首个治疗B型血友病的基因疗法。Beqvez的定价细节尚不清楚，但Hemgenix每剂的价格为350万美元。药物名称：prademagene zamikeracel（pz-cel）公司：Abeona Therapeutics适应症：隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）PDUFA日期：待定Pz-cel是Abeona开发的自体COL7A1基因校正表皮片，目前正在开发用于治疗RDEB，这是一种罕见的结缔组织疾病，由COL7A1基因缺陷引起，导致患者无法产生VII型胶原蛋白。Pz-celcel旨在将功能性、产生胶原蛋白的COL7A1基因整合到患者自身的皮肤细胞中，并通过使用逆转录病毒载体稳定整合到分裂的靶细胞基因组中，实现长期基因表达。该疗法原定的PDUFA日期是今年5月25日，遗憾的是，Abeona于4月22日收到了FDA发出的完整回复函（CRL）。FDA指出，在批准该项申请之前，有一些化学制造和控制（CMC）所需的附加信息要求必须得到满意的解决。作为回应，Abeona向FDA提交了计划，并表示预计在2024年第三季度完成并提交CMC信息。pz-celcel获得批准后，将成为继Krystal Biotech的Vyjuvek之后，又一款用于治疗DEB的基因疗法。药物名称：Kresladi（marnetegragene autotemcel）公司：Rocket Pharmaceuticals适应症：白细胞黏附缺陷症-I型（LAD-I）PDUFA日期：6月30日LAD-I是一种罕见的遗传性免疫疾病，由编码β2整合素成分CD18的ITGB2基因突变引起。CD18是一种能够促进白细胞黏附并使其从血管外渗以对抗感染的关键蛋白。LAD-I患者容易出现反复且致命的感染，如果不进行异基因造血干细胞移植，儿童时期就会丧命。Kresladi含有自体造血干细胞，这些干细胞已经利用慢病毒载体进行了基因改造，能够使ITGB2基因正常表达。此前，Kresladi治疗LAD-I患者的全球性I/II期研究达到了所有主要终点和次要终点。数据显示，接受Kresladi治疗12个月（以及整个随访期间）后，患者（12-24岁，9例）的总体生存率为100%。与治疗前相比，患者严重感染发生率大幅下降，LAD-I相关皮肤损伤症状消退，伤口修复能力也有所恢复。此外，RP-L201耐受性良好。虽然Rocket Pharmaceuticals最初预计FDA将于3月做出审批决定，不过同样是由于CMC问题，FDA要求更多的审查时间，便将PDUFA日期延长了3个月。对患者来说，Kresladi将会是治疗方式上的显著进步，该款药物提供了一种潜在替代骨髓移植的治疗方案，骨髓移植不仅存在很大感染风险，并且很难获得匹配的移植体。Rocket表示，公司正在加强其商业基础设施，为潜在的产品上市做准备，包括中心启动、渠道战略、教育和付款人参与。药物名称：afami-cel公司：Adaptimmune适应症：晚期滑膜肉瘤PDUFA日期：8月4日软组织肉瘤有50多种不同的类型，可根据出现在脂肪、肌肉、神经、纤维组织、血管或深层皮肤组织中的肿瘤进行分类。滑膜肉瘤约占所有软组织肉瘤的5%至10%（美国每年约有13400例新增软组织病例）。有1/3的滑膜肉瘤患者在30岁以下确诊，转移性疾病患者的5年生存率仅为20%。Afami-celcel是一种TCR-T细胞疗法，靶向MAGE-A4，如若获得批准，将成为全球首款获批的TCR-T细胞疗法以及首款获批的实体瘤T细胞疗法。代号为SPEARHEAD-1的关键临床试验的临床数据支持了Afami-celcel的BLA，该研究已达到主要疗效终点，39%接受Afami-celcel的患者有临床反应，中位反应持续时间为12个月。患者中位总生存期（mOS）约为17个月，而既往接受过二线或更多线治疗的滑膜肉瘤患者的中位总生存期<12个月。此外，70%对Afami-cel有反应的晚期滑膜肉瘤患者中能在治疗后2年内保持存活。药物名称：obe-cel公司：Autolus Therapeutics适应症：复发/难治性成人急性淋巴细胞白血病（ALL）PDUFA日期：11月16日今年1月，FDA受理了Autolus Therapeutics的下一代CAR-T疗法obe-cel的BLA，用于治疗复发/难治性成人急性淋巴细胞白血病（ALL），并将PDUFA的目标日期设定为11月16日。与当前CD19 CAR-T细胞疗法相比，obe-celcel旨在克服其在临床活性和安全性方面的局限性。obe-celcel被设计具有快速的靶点解离率（target binding off-rate），以最大限度减少工程化T细胞的过度激活，从而降低毒性，减少T细胞耗竭，增强持久性，并提高工程化T细胞对一系列目标癌细胞的连续杀伤能力。 2022年12月，Autolus宣布代号为FELIX的II期试验取得成功，中期分析显示，白血病患者的总缓解率为70%。CAR-T细胞浓度在输注后的中位数166.5天后达到峰值并维持在外周血中的75%。该试验还显示了积极的安全性结果。2月8日，BioNTech以2.5亿美元的价格获得了obe-celcel的权益。Autolus预计，obe-celcel的销售峰值将超过3亿美元。Autolus可能面临来自吉利德科学子公司Kite的竞争，后者CAR-T疗法Tecartus在2021年获得了FDA批准。Tecartus是首个针对ALL的CAR-T疗法，实现了65%的完全缓解率。推荐阅读细胞基因疗法，真的有价无市吗？Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线下沙龙↑ 长按扫码，报名活动 ↑
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