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呼吸道合胞病毒：新时代

2024-07-19

疫苗临床研究诊断试剂

摘要:呼吸道合胞病毒（RSV）是一个近年来经历了显著变化的重大公共卫生问题。首先，其诊断变得更加容易，具有高度可靠性和快速可用的确诊测试。这导致了对其流行病学更好的理解，RSV已从一个仅在婴儿和免疫抑制儿童中严重的儿科疾病，转变为一个影响所有年龄段人群的常见疾病，特别是在高龄患者或患有免疫抑制疾病的患者中尤为重要。最近的治疗和预防进展，无论是使用长期单克隆抗体还是疫苗，都是令人满意的原因。由于这些原因，马德里杰出的官方医师学院（ICOMEM）的COVID和新发病原体委员会认为有必要在新知识和新资源的背景下重新审视这一主题。我们提出了一系列问题，我们认为这些问题不仅对学院成员感兴趣，而且对任何非专家也感兴趣，特别关注西班牙RSV感染的情况。总结呼吸道合胞病毒（RSV）是一个近年来经历了重大变化的首要公共卫生问题。首先，诊断变得更加容易，具有高度可靠性和快速可用的确诊测试。这使得我们能够更好地了解其流行病学，RSV已从一个仅在婴儿和免疫抑制儿童中严重的儿科疾病，转变为一个影响所有年龄段人群的常见疾病，特别是在高龄患者或患有免疫抑制疾病的患者中尤为重要。最近的治疗和预防进展，无论是使用长期单克隆抗体还是疫苗，都是令人满意的原因。由于这些原因，马德里杰出的官方医师学院（ICOMEM）的COVID和新发病原体委员会认为有必要在新知识和新资源的背景下重新审视这一主题。我们提出了一系列问题，我们认为这些问题不仅对学院成员感兴趣，而且对任何非专家也感兴趣，特别关注西班牙RSV感染的情况。引言呼吸道合胞病毒（RSV）感染已经进入了一个新时代，这主要归功于新的诊断测试，这些测试非常可靠且易于进行。这种疾病已经放弃了只在2岁以下儿童和免疫受损患者中可能成为严重疾病的范式，成为任何年龄的人都有可能患上的疾病，特别是在老年患者、免疫受损患者和移植患者中可能更为严重。它与流感本身一样，是导致住院和死亡的原因之一，并且是公认的导致进入重症监护病房的原因。 RSV疾病不仅可以被诊断，而且在重症患者中也可以得到特定的治疗，最重要的是，可以通过疫苗和半衰期长的单克隆抗体来预防，并且应该这样做。所有这些变化都需要医生和一般卫生保健专业人员有新的认识，以及卫生保健当局需要有决定性的态度，这涉及到显著的财政资源。鉴于上述情况，马德里杰出医师学院（ICOMEM）的COVID和新发病原体委员会决定解决这个问题，向委员会成员以及委员会外的该领域专家提出一些问题。我们下面提供了这些讨论的结果，特别关注西班牙的情况和卫生当局的立场。 RSV的特征是什么？其不同谱系和抗原变种的意义是什么？呼吸道合胞病毒（RSV）属于肺病毒科的正肺病毒属。它之所以得名，是因为它能够在感染病毒后使宿主相邻细胞产生合胞体。它是一种RNA病毒，具有线性单链基因组，被螺旋核衣壳包围，再被脂蛋白包膜包围，使其呈现球形或丝状外观。它的基因组相对简单，有10个基因编码11种蛋白质，包括非结构蛋白（NS1和NS2）和结构蛋白。后者中突出的是膜糖蛋白G和F，它们分别介导对宿主呼吸道上皮细胞表面的粘附和融合。糖蛋白F也参与形成特征性的合胞体。结构蛋白还包括基质蛋白（M），参与病毒组装，两种核衣壳蛋白（N和P）以及M2-1和M2-2蛋白，负责转录活性和调节。RSV还表现出RNA依赖的RNA聚合酶（L），在病毒穿透后在宿主细胞的细胞质中调节病毒的转录和复制。非结构蛋白NS1和NS2是在感染期间首先转录的，它们干扰干扰素（TNF）反应和免疫系统的其他元素。它们决定了免疫抑制，并部分负责RSV感染后的可能的细菌感染。这两种蛋白在其氨基酸序列中相当保守，变异不超过4%，并且负责感染的宿主特异性。序列保存度较低的糖蛋白G则不是。尽管RSV有不同的基因型，但从抗原角度来看，只描述了一种类型，分为A和B两个亚群，它们在流行期间不区分地占主导地位，其中A亚群在最近几年中占多数。尽管结果不够有决定性，但亚群A与更严重的疾病有关。然而，它们在了解它们的流行病学和可能的诊断策略方面是有意义的。全基因组测序和序列比对的出现使得能够区分RSV的不同基因型，至少有37种B型基因型和13种A型基因型。 RSV的主要致病机制和免疫机制是什么？病毒通过鼻咽和结膜粘膜进入机体，然后下降到气管支气管粘膜和小支气管，最后通过扩展到达肺泡上皮。在支气管粘膜中，它对顶端细胞系有趋向性，对基底层和病毒颗粒在该位置被检测到。在小支气管中，它会引起更大的损伤，产生坏死性细支气管炎，使小支气管腔被坏死的上皮细胞碎片、淋巴细胞和间质空间受损所阻塞。有肺泡坏死。经常可以看到具有胞质内嗜酸性包涵体的多核上皮细胞（巨细胞或合胞体），就像在其他副粘病毒感染中看到的那样。较大口径支气管的坏死并不像流感病毒引起的那样激进，但小气道的参与是严重程度和呼吸衰竭的决定因素。在支气管粘膜中，RSV对顶端细胞有趋向性，通常保留基底层。可能会发生溃疡，并且可以看到上皮增生。肺部变得坚实、沉重和过度扩张或可能出现肺不张区域。这种解剖学反应在放射学上与多灶性肺浸润的发现相关；多发性间质浑浊和支气管周围增厚。虽然不常见，但RSV可以从其他受影响的器官如大脑、心脏和肝脏中分离出来。细菌感染增加了炎症成分和形态学和放射学表现的变化。 RSV条件了第一次自然免疫反应和特定的反应，产生阻断抗体针对前F（融合）蛋白，尽管它们不能预防再感染，有时甚至在同一季节性爆发中，但它们可以减轻它们。似乎这些抗体的形成是不足的，并且需要重复感染才能达到保护水平。还会产生其他非保护性抗体，这些抗体可能作为防御中的误导性诱饵。阻断抗体的保护特性通过以下事实得到证明：在生命最初几个月中，那些脐带血中母体抗体水平较高的婴儿，其初次感染的严重程度较低，尽管非常早产的婴儿并未获得保护，因为母体抗体只在妊娠第三个季度才达到水平。同样具有保护作用的是，在儿童和成人初次感染及随后的再感染后，阻断抗体水平较高，最后是最近使用的单克隆抗体和预防试验显示出的增加保护，这些抗体识别F蛋白在融合前构象中表达的抗原，以及已经批准的疫苗所诱导的抗体。细胞免疫的作用对于病毒清除至关重要，其效应臂是产生IFN-Y的CD4+和CD8+分化T细胞，它们还调节炎症反应和组织损伤。通过免疫抑制患者的感染严重程度可以推断出它们的作用，无论是遗传获得的还是由各种疾病引起的。在HIV感染患者中，RSV复制可以延长至数月，就像在缺乏CD4+和CD8+细胞的实验小鼠模型中一样。RSV可以调节免疫反应的功能变化；它可以对Toll受体配体使巨噬细胞脱敏，为其他感染提供便利数月；它还可以在感染的上皮细胞中高表达，如PD-L1等抑制分子，这会降低T细胞的激活。RSV还可以改变T细胞的分化，并将平衡从有益的Th1细胞刺激转移到增殖的Th2细胞反应，这增强了炎症过程的严重性。这是一个用来试图证明在1960年代以前未感染的儿童接种灭活病毒后症状增强的发现。与树突状细胞的相互作用及其在免疫反应中的调节作用是RSV的另一个研究领域。越来越多的文献提到病毒与刺激靶细胞之间的相互作用受体的遗传多态性，以及参与并调节反应的促炎分子。我们对RSV感染的流行病学了解多少？ RSV导致季节性感染，传统上发生在流感流行高峰前2至8周。尽管在COVID-19大流行的第一年几乎没有RSV感染病例，随后在2021年夏季出现了非典型高峰，但在最近两个季节（2021-2022和2022-2023）中，季节性高峰再次出现在秋季。在全球范围内，RSV是一岁以下儿童下呼吸道感染的主要原因，尤其是细支气管炎和肺炎，也是65岁以上成人和有风险条件的人中最重要的原因之一。它也是全球一岁以下儿童死亡的第二大原因。在西班牙，RSV的流行病学信息主要来自急性呼吸道疾病（SiVIRA）的哨点监测系统，该系统特别记录COVID-9、流感和RSV的病例。初级保健中记录的病例报告了感染的范围，而入院病例及其需要ICU护理的百分比报告了其严重程度。由于RSV感染率在流行季节之间有很大的变异性，下面呈现的数字应被视为粗略估计，因为在当前2023-2024季节它们可能会发生变化。根据撰写本文时可用的最新年度SiVIRA报告，对应于2021-2022季节，5岁以下儿童初级保健中RSV感染的累积率（约12/1,000人）比65岁及以上成人（1/1,000人）高出10倍以上。总的来说，RSV感染产生了大约一百万个初级保健咨询，其中几乎25%是在5岁以下儿童中，几乎10%是在65岁以上的人中（因此在后者中产生了比相应感染率更高的频率）。关于医院中的RSV感染，最近几个季节每周RSV住院率显示出每10万人中多达10例的高峰。每周高峰和累积住院率往往在5岁以下儿童中最高，其次是80岁及以上的人。总的来说，在2021-2022季节有23,000人因RSV住院。住院患者中有8%到15%被送入ICU。病死率信息主要对应于老年人，在80岁及以上的人中，住院患者的病死率是5%到10%。所有上述情况表明，RSV感染非常频繁，并在西班牙转化为高医疗负担。最后，根据最新的急性呼吸道感染（ARI）每周监测报告，对应于2023年第46周（11月13日至19日），自2023-2024季节开始以来，在初级保健中分析的4,207个ARI样本中只有1.7%对RSV呈阳性；然而，在一岁以下儿童中，阳性率是5%，并且自季节开始以来阳性率百分比逐渐增加。至于医院，自季节开始以来已测试了1,234个RSV样本，其中67个（5.4%）呈阳性。 RSV感染在儿童中的主要临床表现是什么？ RSV感染在儿科中非常常见。几乎所有儿童在生命的前24个月内都会感染，并且也可以再次感染。临床表现、并发症、后遗症和预后取决于儿童在初次感染时的年龄（新生儿、婴儿、儿童）以及他们是否有相关的基础疾病，这些疾病会加剧严重程度（早产、先天性心脏病、肺部畸形、低张力综合症等）。婴儿期的RSV有三种典型的表现形式：普通感冒、急性细支气管炎和呼吸暂停。在健康儿童中，生命最初的8-12个月后，急性RSV感染通常较轻，类似于影响上呼吸道的普通感冒（流涕、咳嗽和发热），并且在几天内通过对症治疗即可治愈。在幼儿（12个月以下）和婴儿中，典型的表现是细支气管炎。初次RSV感染进展，影响下呼吸道，在2-3天内25-30%的儿童发展为急性细支气管炎。最初出现鼻炎和咳嗽的症状演变为持续咳嗽、呼吸工作逐渐增加、剧烈衰弱和拒绝进食。在检查中突出的临床症状（呼吸急促、牵引、鼻翼扇动、弥漫性喘鸣、胸部过度膨胀、全身低通气、低氧血症和发绀）和放射学症状（空气滞留、实变区域或肺炎和肺不张等主要并发症）是严重支气管肺受累的特征。急性细支气管炎的进展在疾病开始时是不可预测的：大多数以前健康且没有肺部并发症的急性RSV细支气管炎儿童，在3-4天内无需住院即可改善；在住院的患者中，许多人通过对症治疗、氧疗并在2-3天内出院。另一方面，最年轻的婴儿（6个月以下，特别是2个月以下）和有基础疾病的儿童通常会发展为肺部并发症。他们需要更长时间的住院，通常需要入住儿科或新生儿ICU接受呼吸支持和治疗他们发展的呼吸并发症（肺炎、气胸、肺不张）。在早产儿和一个月以下的婴儿中，急性感染可能仅表现为最小的呼吸受累，这使得识别和诊断变得困难。神经系统受累占主导地位，表现为极度烦躁、衰弱、拒绝进食和反复的呼吸暂停和发绀发作，这些可能是致命的。神经恢复没有后遗症将取决于早期诊断和专业的医疗护理。 RSV住院率最高的是1-2个月大的儿童，尽管急性RSV感染的病程可能是不可预测的，因此预防很重要。在RSV死亡数字中，呼吸道和免疫系统的功能组成部分的不成熟是显而易见的，从生命的第一年下降到四岁。免疫缺陷和共病在感染的严重程度中非常重要，尽管从临床医生的角度来看，在大多数儿童中，导致严重或致命疾病的风险因素并不明显。儿童期感染是否是成人慢性呼吸道疾病的易感因素？近年来出现了“暴露组”的概念，被理解为从产前时期伴随基因组的因素，有助于慢性肺病的发展。由于RSV的高发病率和在生命最初几个月中的功能后果，它与儿童和青少年患哮喘的增加风险有关，以及在同样的条件因素下，以及在成人中感染，与慢性阻塞性肺疾病（COPD）有关。儿童期RSV疾病与哮喘之间的关系直到青春期和成年早期都相对有充分的文献记录。一些作者报告说，在生命最初几个月中遭受RSV感染的儿童中，哮喘的发病率高达两到十二倍。2014年发表的一项包括74项研究的荟萃分析显示，生命最初几个月中的RSV感染与肺功能受损、反复喘息和哮喘进入青春期有关，对于成年后可能发生的情况则更加不确定。 RSV感染可能增强哮喘特征性即时超敏反应的机制是多因素的。首先，上皮损伤会增加空气传播过敏原的吸收，有利于随后的致敏。其次，对RSV的特异性IgE的产生可能会增加嗜酸性粒细胞和浆细胞对随后刺激的炎症介质的释放。此外，产生细胞因子、白三烯和细胞间粘附分子的炎症细胞的持续存在可能会引起哮喘特征的持续性炎症反应：一种慢性可变炎症性疾病。最后，RSV抗原向T淋巴细胞亚群的呈现可能会在那些有倾向的受试者中引发Th2反应。2020年在《柳叶刀》上发表的最新荟萃分析，没有证实在那些在生命最初几个月中出现RSV细支气管炎的受试者中，在青春期期间喘息和哮喘发作的增加，并且报告了在那些接受免疫预防的受试者中对这种并发症的保护作用。总之，尽管有更多的研究支持婴儿期RSV细支气管炎与随后哮喘发展之间可能存在的关系，我们目前还不能说有证据，进一步的研究将是必要的。关于COPD，发现在没有感染史且处于临床稳定状态的COPD患者中，持续病毒的存在率高于一般人群中发现的，这引发了对儿童期RSV感染与成人COPD发展之间可能关系的日益关注。毫无疑问，COPD患者的感染发病率更高，发病率和死亡率也高于没有COPD的人口和其他类似风险因素。在这些受试者中，RSV的持续存在与小气道的炎症活动增加有关，IL6、IL 8和金属蛋白酶活性增加，这与肺功能的更大恶化有关，FEV1的损失约为每年100 cc，远高于生理的每年30 cc。另一方面，病毒感染特别是RSV在生命最初几个月中在COPD的起源中的作用自20世纪末以来就已经被认识到，并在过去几十年中获得了动力，以至于最近一组专家提出了改变COPD的命名和定义，将其作为一种不仅与暴露于烟草烟雾有关，还与宿主因素如肺发育不全有关的气道炎症过程。这种结构改变继发于细支气管炎，目前被认为是RSV感染在最初几个月将影响COPD发展，增强暴露风险因素的机制。已经发表了流行病学研究，显示儿童期感染与COPD或至少改变的呼吸功能和慢性呼吸道疾病的早逝之间的关系，今年发表的两个最重要的研究。BAMES研究，在瑞典出生的4000多名儿童的基于人群的队列中进行，显示在那些在生命最初几个月被诊断出RSV感染的儿童中，26岁时肺功能非常低。该研究在第二队列PIAMA中复制了相同的发现。第二项研究在英国进行，也是基于人群的队列，共有5362名儿童在1946年出生时被招募，其中3589名已达到26岁，并且所有数据都可用，被纳入分析。在这一群体中，发现有913名有确认的下呼吸道感染史的儿童，直到73岁因早期呼吸道疾病死亡的风险明显高于那些没有感染的儿童。现在从乌特勒支启动了一项研究，CLARITY研究，专注于分析RSV和慢性呼吸道疾病之间的联系，以找出为什么在儿童早期有RSV的儿童将来会有更高的哮喘和COPD发展风险。呼吸道合胞病毒（RSV）感染在成人中的重要性和特点是什么？直到20世纪80年代，医学界才开始关注RSV在养老院人群中的相关性；从那时起，对其在社区中的流行率和并发症风险的兴趣也随之产生。最近，人们更多地关注老年人（>65岁）中的RSV，强调这种疾病的影响与非流行性流感相似，无论是在社区还是在老年人机构中，特别是在充血性心力衰竭（CHF）和COPD患者中风险很高。据估计，仅在美国，老年人的RSV感染每年就会造成10,000到14,000人死亡。西班牙的数据发现，很大一部分非免疫受损成人患者，表现出类似流感的症状，RSV检测呈阳性（8%对比流感的9%），涉及大量老年患者（>65岁），并且死亡率显著高于流感A患者（14.7%对比6.1%）。 2017年美国的一项综述支持这些数据，指出RSV可能涉及12%需要医疗护理的老年人急性呼吸道感染，入院时间为3-6天，死亡率为6-8%。总之，只有在最近几年，随着分子诊断系统的进步，老年人RSV流行病学的真实情况才开始显现，而在过去，许多病例根据临床怀疑被认为是流感。目前，许多情况下，老年人RSV的发病率和死亡率超过了非流行性流感。认识到老年人中RSV作为一种潜在的严重疾病因素，可能会带来更多的诊断检测，这将积极地反映在追求针对性治疗、改进抗生素管理（必要时停止抗生素）以及在养老院或医院环境中采取适当的隔离措施。在年轻健康成人中，RSV疾病通常表现为感冒，并且在免疫衰老以及其他免疫缺陷的情况下再次变得更为突出，这使得因RSV入院的老年人的死亡率回到了高达8%的比例。 RSV感染在免疫受损者中的特点是什么？ RSV是移植患者的常见感染，造血细胞移植的发病率为12%，在成人肺移植中为16%。与免疫能力正常的患者相比，实体器官和骨髓移植患者中RSV感染的发病率和死亡率都高于一般人群。在骨髓移植患者中，RSV肺炎的死亡率可能达到100%，特别是在治疗延迟时，在肺移植中，尽管死亡率较低（10-20%），但它可能导致移植物功能障碍或闭塞性细支气管炎。FLUVAC试验显示，癌症患者或免疫抑制治疗的患者RSV感染风险增加。在免疫抑制患者中，体征和症状可能不同，如缺乏发热或在造血细胞移植、肺移植或淋巴细胞减少的患者中增加到下呼吸道感染的进展。由于RSV感染的管理选择有限，或缺乏强有力的临床证据，主要措施是其预防，通过严格遵守感染控制措施以避免医院内爆发，这在免疫受损患者中很常见。 RSV感染患者中混合感染的风险以及主要的是什么？病毒性呼吸道感染可能促进细菌的二次感染，因为它们对呼吸道上皮细胞造成损害，以及由于异常的先天和适应性反应，宿主的易感性增加，这增加了作为细菌受体的细胞分子的表达。RSV也不例外，多微生物感染很常见，特别是当发展为肺炎时。因此，在面对RSV感染患者病情不佳时，应考虑细菌二次感染的可能性，以便开始特定的抗生素治疗。一般来说，住院患者的混合感染率可能达到68%。最常见的相关病原体是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎克雷伯菌。这些与疾病严重程度增加有关，因为它们引起肺炎的风险增加、氧气需求增加、机械通气时间延长和死亡率增加。近年来，分子扩增技术的使用使得可以验证病毒之间的混合感染的百分比不可忽视。Harada等人报告说，18%的RSV感染是混合的，而一项西班牙研究将其提高到40%。文献中最常见的病毒是鼻病毒（40%）、腺病毒（20%）和流感A和B病毒（15%）。一般来说，这些病毒混合感染不会导致呼吸过程的严重程度增加。然而，一些研究表明，与流感病毒的混合感染会增加严重程度、需要ICU和死亡率。另一方面，与偏肺病毒的病毒混合感染在一项荟萃分析中显示了ICU入院风险和平均住院时间的增加，但没有增加氧气需求、机械通气或死亡。关于SARS-CoV-2病毒混合感染，特别是在儿童中，研究的数据差异很大，RSV混合感染率在2%-20%之间。一般来说，研究表明在这些混合感染的病例中没有更坏的预后，尽管一些报告了更长的住院时间。实验室诊断RSV的方法有哪些可以确认RSV的存在？近年来，与其他呼吸道病毒一样，RSV的实验室诊断发生了巨大变化。细胞培养已被放弃，只在一些参考实验室或用于研究目的时保留。之前用于确认细胞培养中RSV存在或直接在呼吸道样本中检测的荧光显微镜技术也不常用。检测抗体的兴趣也减少了。目前RSV的常规诊断基于应用分子技术或使用基于检测保守的RSV抗原（主要是膜糖蛋白）的免疫层析技术。后者的优点是操作简单，结果快速（15-20分钟），但灵敏度较低。目前我们有自动化的分子技术或现场检测格式，单一目标或多个目标，也能检测其他呼吸道病毒。在大流行之前，通常在急性呼吸道感染的流行季节同时检测RSV和流感。目前，SARS-CoV-2也被加入，即使基于临床和流行病学标准只怀疑其中一种病毒，也会进行三种病毒的研究。基于分子技术的所谓综合征面板，针对呼吸道感染，也经常包括RSV。与SARS-CoV-2和流感一样，鼻咽拭子是检测RSV的最佳样本，尽管在住院患者中也可以使用下呼吸道样本，包括气管抽吸物和支气管肺泡灌洗样本。在参考实验室中，也应用下一代平台的全基因组测序，以了解不同RSV基因型的传播。系统发育研究通常基于对糖蛋白G基因的分析。从流行病学角度来看，一些作者主张使用Sanger测序的G-糖蛋白G基因，或SH和M2蛋白。 RSV的抗病毒治疗是什么？在以前健康的儿童中，RSV感染的自限性使得支持性措施成为疾病管理的主要手段。关于使用特定抗病毒药物的好处没有达成共识。这种治疗的目的将是缓解症状，减少疾病持续时间和严重程度，以及减少传播风险。利巴韦林是研究最广泛和广泛使用的治疗RSV感染的药物。它是一种广谱的鸟苷类似物，抑制DNA和RNA病毒复制。它以气溶胶、口服和静脉注射的形式上市。在没有其他健康问题的儿童的临床试验中没有显示出明显的好处。对利巴韦林安慰剂对照临床试验的Cochrane综述得出结论，使用该药物在死亡率、疾病严重程度、氧合改善或住院时间方面没有统计学上的显著差异。这些结果加上潜在的副作用（支气管痉挛、呼吸急促、皮疹、头痛、呕吐）和气溶胶制剂的不便，以及患者和医护人员吸入药物的风险，导致目前不推荐在以前健康的孩子中使用利巴韦林治疗RSV感染。然而，在选定的儿童人群中进行的利巴韦林临床试验已显示出潜在的好处。在接受骨髓移植并感染RSV的儿童中，进行了一项随机试验，比较了气溶胶利巴韦林（2克，每天三次，10天）加上支持性治疗与单独支持性治疗。研究表明，利巴韦林治疗与减少病毒载量和肺炎发展有关。在接受肺移植的患者中，已经测试了口服利巴韦林的效果，在静脉注射利巴韦林（52名患者）或等效口服剂量（2名患者）后。其中，21名儿童口服利巴韦林，中位数为11天。作者得出结论，口服利巴韦林是肺移植后RSV感染治疗中静脉注射利巴韦林的良好替代品。在血液疾病患者的荟萃分析和系统综述中也得出了类似的结论，显示死亡率降低。基于这些数据，应考虑在严重免疫抑制的儿童中使用利巴韦林治疗RSV感染。所有研究表明早期给药可以改善结果。除了利巴韦林，还测试了其他作为RSV感染特定治疗的选项，包括帕利珠单抗、莫塔维珠单抗和RSV特异性免疫球蛋白。在任何情况下，这些药物都没有显示出好处。目前正在进行其他抗病毒药物的临床试验，包括复制抑制剂或病毒融合抑制剂，如RV521和AK0529（齐雷斯病毒）等。只有ALN-RSV01和普瑞萨托韦完成了在移植人群中的研究，但没有取得有利结果。对于造血和实体器官移植患者的管理指南，没有在这些人群中建立具体建议。长半衰期单克隆抗体的作用是什么？尼尔西维单抗近年来，针对呼吸道合胞病毒（RSV）的新预防策略已经开发出来。在婴儿的情况下，由于主动免疫（疫苗）的限制，已经开发了新的被动免疫替代方案来预防RSV感染：长半衰期单克隆抗体和母亲接种疫苗。单克隆抗体。在1990年代，开发了第一种针对RSV的单克隆抗体，帕利珠单抗，并证明高滴度的单克隆抗体减少了RSV感染的严重程度。这种单克隆抗体成功地使用了几十年，但仅限于这种感染的高风险群体（早产儿、先天性心脏病婴儿和支气管肺发育不良婴儿）。它对某些群体的选择性管理、在流行病期间连续五个月的肌肉注射以及其高昂的成本，限制了其对所有婴儿的可用性。我们现在有新一代的单克隆抗体，由于在抗体的Fc区域引入了YTE突变，其半衰期延长。它们的效力高于帕利珠单抗，因为它们针对的是RSV表面F蛋白的融合前区域的表位。尼尔西维单抗是一种延长半衰期的单克隆抗体，针对F蛋白的融合前形式的∅位点，已被证明在预防婴儿RSV感染方面是安全有效的。这种延长的半衰期提供了至少150天的适当血清浓度，允许这种抗体的单剂量能够在整个RSV季节中提供保护。这种单克隆抗体将适用于所有6个月以下的婴儿，所有在RSV季节出生的婴儿，以及生命中前24个月的所有高风险儿童。尼尔西维单抗的疗效和安全性结果在Melody研究中显示，在晚期早产（妊娠35周以上）和足月婴儿中，尼尔西维单抗的单剂量与需要医疗关注的RSV下呼吸道感染减少了76.4%，以及在150天的随访期间RSV住院减少了76.8%。随后，一项现实生活研究（Harmonie研究）招募了超过8000名29周以上妊娠年龄的足月和早产婴儿，比较了不接受干预的组与接受尼尔西维单抗剂量的组，证明了RSV住院减少了83.2%，非常严重的感染形式减少了75.7%。关于这种抗体的安全性，记录的副作用很少，通常在注射部位局部。尼尔西维单抗目前已获得EMA授权，自2023年9月底以来在西班牙开始使用。克罗西维单抗是另一种长半衰期的单克隆抗体，针对RSV F蛋白的两种构象形式中存在的IV位点，这种抗体目前正在进行III期研究，疗效结果非常初步，但与尼尔西维单抗相似。母亲接种疫苗。母亲接种疫苗以保护新生儿和婴儿免受出生时的传染病，是一种安全且已建立的策略，特别是在百日咳、流感和COVID-19的情况下。最近，欧洲药品管理局（EMA）已批准双价融合前A和B疫苗用于孕妇，以预防新生儿和6个月大的婴儿的RSV感染，尽管本季节尚未可用。这种疫苗显示出良好的免疫原性结果和良好的抗体胎盘传递。最近，Matisse研究的结果已发表，该研究在妊娠第二或第三孕期接受RSV疫苗或安慰剂的18至49岁孕妇中进行，显示在婴儿出生后的前90天内严重RSV感染减少了81.8%，在6个月的随访期间减少了69.4%，以及在婴儿出生后的前三个月RSV住院减少了67.7%，在出生6个月后减少了56.8%。根据迄今为止发表的结果，这种疫苗的安全性良好，副作用很少，没有增加早产。呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的前景如何？儿童开发针对RSV的疫苗或免疫预防的努力仍然非常活跃。如前所述，尼尔西维单抗(Beyfortus® 阿斯利康/赛诺菲)和阿布瑞斯沃®(bivalent PreF-VRS, 辉瑞)是首批可用的免疫剂，用于预防儿科RSV感染；尽管需要指出的是，阿布瑞斯沃®是由孕妇通过被动免疫来预防婴儿的，对象是RSV季节期间32-36周孕期的女性。现在我们将关注针对RSV的不同类型疫苗的开发，包括：基于mRNA的疫苗、亚单位和颗粒疫苗、减毒或嵌合疫苗，以及基于重组载体的疫苗。在严重急性呼吸道综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)大流行期间，基于mRNA的疫苗在短时间内制造并获准商业使用，这是大规模药物警戒中不良事件信息的来源；此外，可以在不侵犯受体基因组的情况下实现高水平的免疫诱导，提供了良好的安全性。亚单位疫苗是通过添加佐剂来增强抗原向宿主细胞的呈递和增强宿主反应而生产的。由于潜在发展为严重呼吸道疾病(RDE)的风险，这一类别不适用于儿科人群的RSV疫苗开发。几个亚单位疫苗候选物基于F蛋白。减毒活疫苗代表了一个适当的候选者，针对未接触过RSV的儿科人群，因为与GERD的发展的关联性较弱，它们提供了一种无痛的疫苗接种方式，由于可以通过管理。嵌合疫苗包括被修饰为表达感兴趣病毒的特定基因的相关病原体的减毒病毒。正在为RSV开发两种嵌合疫苗，即rBCG-N-hRSV和SeV/RSV疫苗。亚单位疫苗由期望病原体的纯化片段组成，这些可以是肽、蛋白质或多糖，缺乏整个病原体基因组，从而产生了一种无毒力的疫苗，具有更高层次的疫苗安全性，但已被排除在儿科人群的开发。在基于重组载体的疫苗中，它们的生产机制包括通过添加所需的遗传信息来修改病毒。因此，基因被表达并且使用病毒作为传输系统来产生蛋白质；不幸的是，在2023年3月，詹森宣布暂停其III期临床试验(EVERGREEN)。目前在儿科人群中有两种临床试验(NCT03303625和NCT03606512) I/II期与Ad26.RSV.preF,一种使用复制缺陷腺病毒26作为载体的疫苗，修改为表达RSV-A2株的RSV F蛋白。总之，我们还没有一种特定疫苗在儿科人群中商业使用。成人RSV疫苗的状态是什么？ 60岁或以上的人口，患有慢性心脏或肺部疾病、糖尿病、慢性肾脏疾病、免疫功能低下、虚弱的人，或那些居住在护理院的人，有增加住院和严重RSV疾病的风险。目前有四项针对成人人群中RSV疫苗的III期研究，所有这些研究都基于在其融合前(preF)构象中的F蛋白。这些疫苗的有效性证据来自随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，这些试验在年龄≥60岁的免疫能力患者中进行。到目前为止，其中三个已经发表了结果： RSVPreF3 OA疫苗(Arexvy®)是一种RSVPreF3抗原(120微克)的RSV F蛋白和AS01E佐剂系统的组合。Arexvy®疫苗显著减少了82.6% (96.95% CI: 57.9- 94.1%) 发展为RSV相关下呼吸道感染(LRTD)的风险，通过PCR诊断，以及94.1% (95% CI: 62.4至99.9)对严重RSV相关的LRTD在一个季节(中位随访6.7个月)。疫苗效力对RSV亚型A和B相似，并且在70-79岁的参与者中一致地高(93.8%)，前脆弱人(92.9%)，以及有并发情况的人(94.6%)。这项研究将继续活跃两个季节，以测试重新接种的效果。 RSVpreF疫苗(Abrysvo®)是一种无佐剂的双价疫苗，含有60微克的RSV A株和60微克的RSV B株。在至少有两个症状的LRTD中预防RSV确诊的效力为66.7%，在至少有三个体征或症状的LRTD中为85.7%，在一个季节(平均监测持续时间7个月)。该研究没有权力估计对严重感染形式的效力。 mRNA-1345疫苗基于编码稳定前-F的mRNA。在2023年1月，制造公司报告了关键试验(NCT05127434)的结果。疫苗实现了对抗发展为RSV相关LRT)的风险的效力，定义为两个或更多症状的83.7%，当定义为三个或更多症状时为82.4%。试验正在进行中，随着病例数的增加，计划进行额外的效力分析，包括针对严重RSV。在所有研究中，反应原性和安全性概况都是可以接受的，没有明显的严重安全问题。在2023年5月，FDA批准了首批预防RSV相关下呼吸道感染的疫苗在成年人≥60岁(RSVPreF3和RSVpreF)。随后，CDC的免疫实践咨询委员会(ACIP)在通过共同临床决策过程，发布了支持推荐成年人≥60岁接种疫苗的报告。欧洲药品管理局(EMA)在2023年6月6日授权RSVPreF3疫苗在全欧盟范围内上市，在2023年8月23日RSVpreF疫苗。在2023年4月26日，EMA建议授权Arexvy疫苗的市场化，用于预防≥60岁人的RSV感染。尽管针对老年人的RSV疫苗在临床上取得了积极的结果，但在这个人群中实施RSV疫苗接种计划的成本效益尚未被研究。在香港，一项旨在评估对60岁及以上成年人使用单剂量两种RSV 8疫苗(RSVPreF3和RSVpreF)的潜在成本效益的2年期研究中，这种策略似乎通过减少RSV相关事件增加了质量调整生命年(QALYs)。在密歇根大学卫生政策与创新研究所(IHPI)进行的一项针对成年人的RSV疫苗潜在成本效益的经济学分析中，该研究所向CDC的免疫实践咨询委员会(ACIP)报告，估计如果20%的美国成年人≥65岁接种了其中一种FDA授权的疫苗(RSVPreF3和RSVpreF)，超过220,000次门诊就诊，26,000次急诊科就诊，22,000次住院治疗，以及1,100次RSV相关死亡，在1年的时间里，将意味着每QALY的支出在100,000到150,000美元之间。然而，尽管这项研究表明疫苗可能具有潜在的成本效益，但这种成本效益取决于各种因素，如疫苗价格、RSV攻击率以及疫苗的效力和持续时间。目前，我们还没有对这些疫苗在西班牙人口中的健康和经济影响进行分析。西班牙卫生管理局为抗击儿童和成人RSV有何计划？不同自治区的情况如何？截至2013年11月，西班牙卫生管理局并没有针对整个人口的RSV抗击策略，RSV也不在可预防传染病的名单中。在卡洛斯三世健康研究所网站上关于RSV的最新更新是2022年7月，在该链接中缺乏与该病毒相关的内容，尽管它提供了2020-21季节流感和其他呼吸道病毒监测系统的报告的访问。 2023年7月，疫苗接种计划和登记委员会发布了一份关于2023-2024季节使用尼尔西维单抗对抗呼吸道合胞病毒的建议报告。该文件指出了一个仅限于2023-24运动的被动免疫计划，在优先顺序上，建议以下人群接种疫苗：高风险严重RSV疾病的婴儿人群：(a) 妊娠期小于35周的早产儿（在12个月大之前接种单剂量）。(b) 有显著血流动力学影响的发绀或非发绀性先天性心脏病患者 (c) 支气管肺发育不良患者 (d) 其他基础病状，对严重RSV细支气管炎构成高风险的患者。在有风险条件b、c和d的患者中，在达到24个月大的免疫时间之前，每个RSV季节之前将给予尼尔西维单抗。 RSV季节开始或期间6个月以下的儿童，出生于2023年4月1日至2024年3月31日。在季节期间出生的将优先接种疫苗，之前出生的将尽快接种（10月）。文件指出，应努力在RSV季节开始时的10月，为大多数目标人群接种疫苗。在季节期间出生的人（10月 - 3月）应尽早接受尼尔西维单抗，最好在出生后48小时内，因为RSV疾病在生命的最初几天内严重性增加。文件指出，希望不久后能够建立其他预防策略，特别提到为孕妇接种疫苗。这一建议已在不同的自治区中转录，日历上的变化很小。我们对RSV在西班牙内外引起的资源消耗了解多少？在全球范围内，根据欧洲呼吸道合胞病毒联盟(RESCEU)项目的建模，估计在2019年，有3300万RSV相关的急性下呼吸道感染病例，360万RSV相关的急性下呼吸道感染住院，26300例RSV相关的急性下呼吸道感染住院死亡，以及101400例RSV可归因的总死亡在0-60个月大的儿童中。在这一人群中，住院和死亡在6个月以下的儿童中更为常见。在这方面，老年人是与严重RSV疾病风险更高的另一个年龄组（免疫衰老，共病，机构化）。因此，每年RSV在工业化国家的65岁以上人群中引起超过520万例病例，470000次住院和33000次死亡。美国疾病控制与预防中心(CDC)[119]估计，在5岁以下的儿童中，RSV导致210万次门诊（非住院）就诊，58000-80000次住院，以及100-300次死亡，所有RSV相关病例的直接医疗成本估计每年为6.52亿美元，每个儿童的住院成本为4584美元。在社区生活的老年人中，RSV感染影响2-10%，上升到住在住宅中的5-10%，大约有60000-160000次住院和6000-10000次死亡，这些数字已经高于儿童。在西班牙，数据显示RSV感染在初级保健和医院中的重要负担和成本：由于RSV而住院的最高数量是在1岁以下的儿童中观察到的，其次是80岁以上的年龄组，分别为38%（12422次住院）和23%（7618次住院），占两个年龄组总住院人数的比例。这导致估计平均每年成本为8710万欧元。平均而言，需要健康访问的1岁以下儿童平均有9.4次初级保健访问，1.4次专科护理，2.4次急诊科和一次住院。因此，每个具体的RSV病例在生命的第一年将有3362欧元的直接医疗成本（72.9%用于住院）和在第二年的3252欧元（72.1%）。尽管医院负担是最大的经济支出，但初级保健的具体护理负担是导致其在季节性时期“崩溃”的原因。正如之前所述，在2022-23季节中，RSV产生了大约一百万次初级保健咨询，其中几乎25%是在5岁以下的儿童中，几乎10%是在65岁以上的人中（高于流感病毒的相应数字）。在成本中，早产儿童，这转化为每次PC访问平均计算支出525欧元，每次访问急诊科300欧元和每次访问专家102欧元。在有风险因素的儿童中，计算的成本是每次PC访问430欧元，每次访问急诊科409欧元和每次访问专家108欧元。总之，根据WHO在频率、传播率、ICU患者、病死率、疾病负担和成本方面确定的参数，RSV感染应被视为一个优先公共卫生问题，基于当前资源消耗数据，在两个极端的生命人群中，5岁以下的儿童，特别是1岁以下的儿童，以及65岁以上的成年人，特别是80岁以上的成年人。目前疫苗研发仍然面临着一些挑战，如多种重要的病原体尚无有效疫苗、病原体的变异不断出现需要通用型疫苗等。为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。名称：2024第三届新型疫苗研发峰会时间：2024年8月16-17日（周五-周六）地点：苏州（酒店定向通知）主办单位：四叶草会展、生物制品圈媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈会议费用：点击二维码即可查询。报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。大会日程已经确定的报告人识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。