零复发！实体瘤克星TCR-T疗法新增两款血液肿瘤产品，I期效果惊艳

2024-03-08

细胞疗法临床2期临床结果临床终止

据环球通讯社（Source: GlobeNewswire）报道，2024年2月26日，TScan Therapeutics生物制药公司，在ASTCT（即美国移植和细胞治疗学会）和CIBMTR（即国际血液和骨髓移植中心的移植和细胞治疗会议）串联会议上，公布了两款新的TCR-T疗法产品—— TSC-100和TSC-101的Ⅰ期最新临床研究数据（NCT05473910），旨在治疗残留病灶并预防造血干细胞移植（HCT）后复发的急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨髓增生异常综合征（MDS）患者，目前该公司在积极探索2期临床试验推荐剂量。既往TCR-T TCR-T疗法的研发主要针对实体瘤，此次公布的这两款产品却对血液肿瘤重拳出击，为TCR-T TCR-T疗法的研发及应用开辟了新的赛道！ ▲截图源自“FINANCIAL TIMES” TSC-100和TSC-101剑指血液肿瘤大约30%~40%的急性髓性白血病（AML）患者，在异基因造血干细胞移植（HCT）治疗后复发，使得这类患者的治疗选择较为局限。 TSC-100和TSC-101是同种异体供体来源的T细胞受体基因工程改造的T细胞（TCR-T），分别靶向 HA-1和HA-2造血细胞抗原，两者均呈递于HLA-A*02:01。该药通过选择HLA-A*02:01或HA-1阴性的供体，可选择性消除造血干细胞移植后，残留的患者造血细胞，并预防癌症复发（治病机理详见下图）。 ▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 TSCAN-001（NCT05473910）是一项多中心、多臂非随机、对照1期研究，目的是评估TSC-100和TSC-101的可行性、安全性和初步疗效。将入组的患有AML、MDS或ALL的成年患者分为两组，即治疗组（HLA-A*02:01和HA-1/HA-2阳性患者）、对照组（HLA-A*02:01阴性患者）。入组后，治疗组（8例）患者先接受HCT治疗，再接受TSC-100（4例）或TSC-101（4例）治疗；对照组患者仅接受HCT治疗（3例）。HCT随访后中位时间为111天（范围33-266天）。结果显示如下： 1、TSC-100治疗组（N=4：T-ALL、AML、AML、MDS：接受TSC-100治疗的全部4例患者，均完全的供体嵌合，且没有复发。 2、TSC-101治疗组（N=4：TP53突变MDS、AML、B-ALL、B-ALL）：接受TSC-101治疗的全部4例患者实现了完全供体嵌合，且没有复发。其中包括1例患有高危TP53突变的MDS ，在接受TSC-101治疗后，现已达到1年未复发的奇迹，具有里程碑氏的意义！因为随着时间的推移，复发的可能性显著降低，从而有助于改善生活质量。此外，1例在HCT治疗后呈MRD阳性的AML患者，在 TSC-101治疗后转为MRD阴性，并维持MRD阴性状态（最近一次测量是在第180天）。 TSC-100及TSC-101在给药后的所有监测时间点，均持续存在，且最长的随访时间超过9个月。此外，与单次给药（剂量水平1）相比，重复给药（剂量水平2和3）导致循环TSC-100和TSC-101水平增加3倍。综上，造血干细胞移植后，使用TSC-100/101靶向MiHAHA-1或HA-2，显示出早期安全性和有效性的生物标志物证据，从而降低复发风险。 TCR-T疗法血液肿瘤招募进行时目前正有两款研发的TCR-T TCR-T疗法，在招募复发难治恶性血液病、复发/难治性EBV阳性淋巴瘤患者。此外，若想寻求其他细胞疗法（如CAR-T、TILs、CAR-NK、CTL、NK）帮助的患者，同样可将治疗经历、病理报告、出院小结等，提交至全球肿瘤医生网医学部初步评估病情。 TCR-T疗法全力打击多款实体瘤其实除了在研的这两款产品外，还有多款TCR-T TCR-T产品值得期待，剑指胰腺癌、黑色素瘤、肉瘤等多款实体瘤，目前在研靶点详见下图。下面小编简单盘点一下其中的佼佼者，以供参考！ ▼早期TCR-T产品覆盖的肿瘤适应证 ▲图源“CorreGene”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 01 黑色素瘤克星-Kimmtrak，首款获批的TCR-T TCR-T产品 2022年1月25日，首款TCR-T细胞产品—— Kimmtrak（IMCgp100，tebentafusp-tebn），获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗成年不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（HLA-A*02:01阳性）。 KIMMTRAK的获批是基于3期IMCgp100-202临床试验结果，该研究共入组378名HLA-A*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤患者，并将其随机分为两组（2:1），一组为KIMMTRAK组（N=252），接受Kimmtrak治疗；另一组为对照组（N=126），给予伊匹单抗、派姆单抗或达卡巴嗪治疗）。结果如下： 1、中位总生存期（OS）： 21.7个月（KIMMTRAK组）vs 16个月（对照组）； 2、中位无进展生存期（PFS）： 3.3个月（KIMMTRAK组）vs 2.9个月（对照组）； 3、1年总生存率： 73.2% （KIMMTRAK组）vs 58.5%（对照组）。总之，上述数据显示，与对照组相比，Kimmtrak单药治疗显著降低了葡萄膜黑色素瘤的病情进展或死亡风险，使其降低27%。 02 胰腺癌：TCR-T治疗部分缓解率高达72% 一例71岁进行性转移性胰腺癌患者，既往接受手术及放化疗后，病情持续进展，癌细胞已扩散至肺部。不过幸运的是。该患者基因检测发现，体内存在一种“KRAS”的突变蛋白，这也为该患者后续接受靶向KRASG12D的TCR-T TCR-T治疗，提供了可能。患者入组后，见接受了托珠单抗+环磷酰胺的预处理治疗，之后再接受TCR-T TCR-T治疗。结果显示，TCR-T治疗后第21天，患者的血小板计数和绝对中性粒细胞得以恢复；治疗第1个月的计算机断层扫描显示，患者肺转移病灶消退；治疗后6个月，部分缓解（PR）率高达72%！图1 胰腺癌患者TCR-T治疗前后，胸部计算机断层扫描对比图 ▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 03 乙肝病毒相关肝细胞癌：SCG101具有抗癌及抗病毒双重功效 ▲图源“NMPA官网” SCG101是由星汉德生物公司研发的一款TCR-T细胞产品，并在2022年3月，获中国国家药品监督管理局（NMPA）新药IND批准。 SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，既能有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞，达到“抗癌”的效果；同时还能清除HBV感染细胞，实现抗病毒的功效，可谓“一箭双雕”！一项关于“ SCG101治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC） ”的临床研究，共纳入1例HBV相关的肝细胞癌患者，入组后仅接受单剂SCG101输注，而未接受其他抗肿瘤治疗，结果显示如下： 1、肿瘤缓解：患者在治疗第28天，达到部分缓解（PR），肿瘤靶病灶相比基线缩小66% ，并在治疗第4个月进一步缩小至74.5% ；同时另一处病灶完全消失。截至数据统计时，该患者肿瘤未进展时间已超过6.9个月。图2 HBV相关肝细胞癌患者，回输SCG101前后影像学变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、HBV感染缓解：该患者在回输SCG101前后，肝脏免疫组化结果显示，乙肝表面抗原阳性肝细胞达到100%清除； HBsAg（HBV血清学标志）水平，也从治疗前的557.96 IU/mL，下降至1.3 IU/mL（回输SCG101第7天）、 0.08 IU/mL （回输第28天）。图3 回输SCG101前后，HBsAg值变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除如何寻求个性化癌症疫苗帮助目前正有几款TCR-T TCR-T疗法，在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、妇科恶性肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌）、头颈部肿瘤等患者开展临床试验。 04 滑膜肉瘤：TAEST16001初战告捷，疾病控制率达83.3% TAEST16001是由我国香雪生命科学技术公司自主研发的一款TCR-T细胞产品，TAEST16001治疗晚期软组织肉瘤的Ⅰ期临床试验结果惊艳！本次研究共纳入12例 HLA-A*02:01阳性且表达NY-ESO-1的晚期软组织肉瘤患者（滑膜肉瘤10例，脂肪肉瘤2例）。58.3%（7/12）为男性，，中位年龄为33（25-67）岁。此外，83.3%的患者既往至少接受过2种化学药物治疗。入组后，在给予改良淋巴细胞清除术后，输注TAEST16001细胞治疗。经过为期43天的中位随访，结果显示： 1、缓解时间：中位缓解时间（TTR）为1.9个月，中位缓解持续时间为13.1个月。 2、客观缓解率（ORR）： ORR为41.7% （95%CI，15.2–72.3）。 3、部分缓解（PR）率：12例患者中有 5例获得部分缓解，PR率为41.67%。 4、疾病控制率：5例[41.7%（95%CI，15.2–72.3）]患者疾病稳定，疾病控制率为83.3% （95%CI，51.6–97.9）。 5、中位无进展生存期（PFS）： PFS为7.2个月（95%CI，2.5–11.8）。综上，9例（75%）患者显示肿瘤消退，6例（50%）患者在第一次放射学评估后肿瘤负荷持续下降。让我们期待这款TCR-T TCR-T疗法的后续临床研究成果！图4 单个可评估患者的最佳临床反应 ▲图源“Cell Rep Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除我国TCR-T研发全面开花，精准打击多款癌种！截至目前，TCR-T细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤治疗中，取得了较满意的疗效，尤其是对黑素瘤、肝癌、滑膜细胞肉瘤等实体瘤的治疗效果较为明显。作为细胞免疫治疗的热门赛道之一，TCR-T TCR-T细胞治疗产品已吸引了多家药企布局，目前我国也有多款TCR-T TCR-T产品新药IND获批，期待能早日迎来我国自主研发的TCR-T TCR-T上市的好消息！ 1 TC-N201注射液 ▲图源“NMPA官网” 2022年11月28日，由广东天科雅生物医药科技公司研发的一款TCR-T TCR-T产品——“TC-N201注射液”的临床试验申请（IND），获国家药监局审查中心批准，用于治疗既往治疗失败的复发或者转移性实体瘤（LA-A2和NY-ESO-1阳性）。 2 TAEST1901 ▲图源“NMPA官网” 2022年4月20日，由香雪生命科学研发的一款创新型TCR-T产品——“TAEST1901注射液”，获中国国家药监局（NMPA）的临床试验许可，拟用于治疗晚期肝癌或其它晚期肿瘤（HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达阳性）。 3 CRTE7A2-01 ▲图源“NMPA官网” 2023年8月25日，北京可瑞生物科技有限公司研发的一款TCR-T细胞注射液——“CRTE7A2-01”的临床新药IND获国家药品审评中心批准，拟用于治疗头颈部肿瘤、HPV16阳性晚期宫颈癌等多款实体瘤。研究显示，CRTE7A2-01有良好的抗肿瘤活性，可通过靶向抑制HPV16 E7突变的表达，防治细胞向恶性方向转化。此前该药已通过FDA临床申请（NCT05122221），预计将于2024年11月完成I期试验。小编寄语 TCR-T疗法作为一种新型的抗肿瘤方案，具有归巢能力强、安全性良好等优点，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、滑膜肉瘤等多款实体瘤治疗领域，取得了不俗的成绩。本次随着TSC-100和TSC-101Ⅰ期临床结果的公布，也让我们看到了TCR-T TCR-T疗法在血液肿瘤领域的应用潜力。各国对TCR-T TCR-T疗法的研发热度持续攀升，我国包括来恩生物、星汉德、百吉生物、香雪生命、天科雅等多家企业也已进入到临床研究阶段，目前最快已推进到2期临床研究阶段，我们也期望未来会有越来越多的TCR-T细胞产品问世，造福更多的患者！参考资料 [1]Al Malki M M,et al.Initial Results of a Phase 1 Trial of TSC-100 and TSC-101, Engineered T Cell Therapies That Target Minor Histocompatibility Antigens to Prevent Relapse after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation[J].Blood,2023,142:2090. https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement+1/2090/500034/Initial-Results-of-a-Phase-1-Trial-of-TSC-100-and [2]Nayar R,et al. 156 Discovery of TSC-100: A natural HA-1-specific TCR to treat leukemia following hematopoietic stem cell transplant therapy[J]. 2020. https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A94 [3]Pan Q,et al.Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗02:01 patients with advanced soft tissue sarcoma. Cell Rep Med. 2023 Aug 15;4(8):101133. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10439245/ [4]https://markets.ft.com/data/announce/full?dockey=1330-9052919en-62GP5TO6D9ULFSTC04EREDQ9VU [5]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10 [6]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml [7]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662 [8]https://www.cde.org.cn/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载