喻志云对话何静&肖亮：ADC重磅交易背后，买方和卖方各自逻辑是什么？

2024-03-16

并购抗体药物偶联物引进/卖出

现下的ADC有多火，近期有个趣称叫：Anything Done by China！2023年，中国生物医药License out交易数量约80笔，其中有19起是关于ADC。2024年初，罗氏以最高10.5亿美元引进宜联生物 C-MET ADC MET ADC，接着，强生以总价20亿美元收购ADC公司Ambrx，其核心技术为非天然氨基酸定点偶联的ADC技术。2024年1月18日，在BiG与海燕沙龙汇联合主办的Recap of JPM上，就ADC 授权合作与投融资趋势、未来发展方向等话题，喻志云、何静、肖亮三位博士，分别代表投资人、MNC、Biotech视角，展开讨论与分享。PS：本文为会后整理，未经所有嘉宾审核确认，可能存在疏漏，仅供行业参考交流；亦不构成任何投资与用药建议。讨论嘉宾（左起）喻志云：经纬创投合伙人（主持）何静：阿斯利康（AstraZeneca）全球高级副总裁、全球研发中国中心总裁肖亮：宜联生物联合创始人/COO 01 两位所在公司参与的ADC交易有没有比较有意思的地方或背后的故事与听众分享？何静：2019年3月、2020年7月，AstraZeneca与第一三共在两年内签订了DS-8201 DS-8201（靶向HER2 ADC，Enhertu）和DS-1062（靶向TROP2 ADC）两项交易，这是我当时的老板José Baselga一手推动的，所以我想和大家分享一下这两起交易的背景和逻辑。第一，安全性问题可能不是一票否决项。当时Enhertu在三线及以上乳腺癌治疗中已经看到很好的结果，同时在一些更早线的临床研究中，比如在激素受体阳性的乳腺癌二线治疗中，Enhertu与CDK4/6抑制剂相比也已经展示出一些很好的疗效趋势。但是我们知道Enhertu在早期开发过程之中发现有特发性间质性肺炎(ILD)的安全性问题。当然AstraZeneca也看到这个数据，但同时也注意到随着随访时间的延长，实际上ILD的发生率并没有升高。所以这给我们一个提示：很多时候尤其是当卖方只有早期数据的时候，一定要了解数据产生的来源和研究的设计方案。因为还在很早期的时候出现ILD可能就是一个终止信号，这有可能引起比较严重的后果。但是当你能对患者的不良反应有一些更好的管理方案时，本身看上去可能是一个非常严重的安全性问题，其实结果是可控的。所以这是我当时对这个交易感触最深的地方。第二，MNC对外合作，是基于其管线布局和疾病战略的考量。从AstraZeneca战略角度去分析，一方面是为了扩大其在乳腺癌领域的优势。乳腺癌主要分为三类：第一类，激素受体阳性乳腺癌是AstraZeneca的一个传统强项，有三款重磅品种。第二类，Her2阳性的乳腺癌 Her2阳性的乳腺癌方面，虽然占到1/4的人群，但这个领域AstraZeneca之前是没有布局的。第三类，三阴乳腺癌方面，不像其他MNC在布局PD-1(L1)，AstraZeneca在肿瘤免疫的布局前期是相对落后的。所以Enhertu的引进可以填补AstraZeneca在乳腺癌细分领域的一些空白。另一方面，AstraZeneca做这个交易非常重要的压注点：是看好Enhertu在Her2阳性乳腺癌 Her2阳性乳腺癌之外适应症的拓展。比如不管是在Her2低表达的乳腺癌（DESTINY-Breast04，DB04）Her2低表达的乳腺癌（DESTINY-Breast04，DB04），还是在其他的像肺癌、胃癌，包括在2023年ASCO会议上报道的泛癌种等都看到了疗效。所以从MNC的角度来看这些交易，非常关注这个标的和现有管线以及未来疾病策略的一个协同性。这也给我们一个提示，Biotech如果想和MNC合作，应该多关注MNC在制定自己的疾病开发策略时的关注点。而这些信息可以从投资者电话会、研发日等活动中获得。肖亮：从全球范围看，ADC赛道的火爆最早应该源于4-5年前第一三共和AstraZeneca的交易。而中国ADC赛道的火爆，应该是由Merck和科伦的交易拉开序幕，有幸我参与了该交易的牵头工作。在创立宜联生物之后，我们团队也完成了几项ADC交易，今天就和大家分享一下这几个案例。首先是和BioNTech的合作（HER3 ADC，7000万美元首付款）在和BioNTech签约之前，我们正好参加了2023世界肺癌大会(WCLC)。在会上第一三共公布了他们Her3 ADC Her3 ADC的数据，ORR从最开始的40%左右，降到了最终28%-29%，下降的比较多。那时我内心还是比较忐忑的，担心大家会不会对这个靶点的成药性有所质疑，因为我们跟BioNTech已经谈到比较靠后的阶段了。很幸运的是我们的数据最终出来，不管是在疗效还是在安全性上还是让人觉得比较放心，最终也促成了和BioNTech的合作。具体数据我们可能会在2024 ASCO和合作方一起公布。其次是和Seagen的合作（Mesothelin ADC，5300万美元首付款）我们首先是和诺纳生物合作开发的Mesothelin ADC项目HBM9033，去年12月授权给了辉瑞子公司Seagen。针对Mesothelin这个靶点，其实过去Seagen用MMAE还有一些其他的技术也做了比较多的尝试，但是临床进展不是特别顺利。我们跟诺纳的合作也是从临床前做了很多探索，最终从疗效和安全性上展示出了非常令人振奋的结果，从而让Seagen这样一个老牌ADC玩家看中一个Biotech的技术。最后是和Roche的合作（c-Met ADC，5000万美元首付款）在今年年初，我们公布和Roche就c-Met ADC的合作。c-Met这个靶点很多国内外企业过去做过很多尝试，包括单抗、双抗和ADC。其实这个靶点是非常困难的，因为成药性的问题，如何去平衡疗效和安全性，有很多需要去跨越的障碍，这也是为什么很多c-Met ADC进入临床之后就没消息了。其实我们和Roche达成这个合作也不容易，Roche是一个在科学层面非常严谨的公司，合作之初Roche就表明只要best in class或者best in class potential的项目。经历了可能一年多的对于数据的验证以及一些谈判，最终在今年年初的时候才达成交易。 02 首付款如何谈？现在回头去看，有没有可能再拿更多的首付款？喻志云：从投资人视角，谈谈我们的感受！作为股东，一方面我们看到Ambrx在美国卖了20亿美金，其核心资产只有一个Her2 ADC（ARX788）Her2 ADC（ARX788）。Ambrx的案例上，公司CEO从华人换成白人后，很多MNC找他们，Ambrx要求对方先开个价，如果价格不在预期范围内就不见，这反而让MNC觉得你底气很足。甚至现在Ambrx还有股东认为强生20亿美金并购的开价太低了，因为其Her2 ADC也不是完全没有价值，大家发现Enhertu后线治疗是一个越来越大的一个市场。另外一方面，我们也看到恒瑞license out的一个资产（AIO-001），被Aiolos Bio一转手就十倍卖给了GSK。所以虽然国内授权ADC的首付款有好几千万美金，但是否还是被贱卖了？当然，我们也知道BD都有个学习的过程，未来中国公司要license out的话，是否可以胆子大一点，要的多一点。肖亮：作为公司的BD，都想把交易价谈得更高，这是毋庸置疑的。但一个药物从早期研发到最终获批上市，有很多需要去跨越的风险，首付款的多少是基于双方风险承担的一个商务考量。我认为影响交易金额的因素主要有三方面：首先是合作模式：要么自己做，风险完全承担；要么对外授权，将风险转嫁给被授权方，被授权方除了需要支付首付款、里程碑和销售提成外，还需要承担这个产品后续的开发费用。要么选择另外一种风险共担的模式，比如强生和传奇生物的合作，虽然首付款高达3.5亿美金，但是传奇需要承担产品后续一部分开发的费用。其次是标的所处的阶段：比如晚期项目更多会采用风险共担的模式。因为从卖方的角度来讲，越晚期的产品越愿意共担风险，因为风险越来越低。从买方的角度来讲的话，越晚期的产品，可能其需要花比较多的钱去获得授权，如果卖方能共同承担开发成本，就算未来收益不是全部都归我，但是至少在风险上能够有对冲。最后是所处的时代环境：坦白而言，我在上个老东家的时候，那时候谈的价格确实不是特别的理想，因为那时候中国药企刚开始与MNC接触，国外大药企对中国的很多东西不太信任。所以很多时候国内企业在议价和谈判的空间不是特别大。而这几年我觉得开始好很多，至少定价基本上和国际接轨，但是想要更高的溢价还是很难，虽然国际上有很多交易，可能有溢价的情况。 03 合作模式上MNC在什么情况下会License in？什么情况下会并购？何静：具体选择何种交易模式是一个公司层面多维度考虑的结果。如果说在MNC的管线中就只缺这么一个标的，那MNC会倾向于选择License in的模式。以DS8201为例，AstraZeneca在买的同时，已经让团队建自己的ADC管线，目前AstraZeneca自研的ADC管线已经处于全球早期临床研究阶段。所以说有些东西是MNC自己已经在建或者很快能够建起来的，那就没有必要去并购，因为并购所带来的复杂性会更多，通过买单个资产是最简单直接的。有的时候有可能你在谈并购的过程中，这个资产已被别人License in了。但是并购有它的优势，这是MNC最快获得该领域比较全面能力的方式，如果说所有都要从头去搭建，可能要花费比较多的时间和付出比较大的代价，尤其是拓展一个MNC还不是非常擅长的领域，并购可能是更好的选择。所以我觉得具体选择哪种合作模式是和公司现有的能力体系、优势领域和待拓展领域所要具备的能力之间的差距有关，所以可能很难有一个非常标准的答案。 04 未来跟MNC谈的时候都要注意什么？是否需要根据不同MNC的风格制定不同的谈判策略？肖亮：与MNC谈合作，我有以下几点想分享第一，广泛对接公司：其实我们与多家MNC都聊过合作。我想大家做BD、谈交易不可能都指着最终谈成的企业去聊。对于像AstraZeneca，艾伯维、Merck，还有Roche这样的在肿瘤领域有重要布局的公司，一定要去接触，谈成合作的机会肯定要大一些。对于只跟肿瘤沾点边，有合作可能性的企业比如赛诺菲，虽然肿瘤不是其最重点的领域，但也可以接触，只是最终谈成合作不是那么容易。对于那些完全不碰肿瘤的企业，精力有限的情况下，就不用接触了。第二，明确对方需求：在交流过程当中，要把握对方可能感兴趣的点。比如说现在你拿Her2 ADC去找AstraZeneca，我相信他们大概率不会感兴趣。所以说谈合作之前还是得分析一下对方可能缺什么，如果明明都不缺，或者你的东西跟人家完全不对口，就算对方愿意见你，最终合作也很难成功。另外满足对方需求的同时，你还要知道对方对合作项目所处阶段的倾向，是在临床前还是临床阶段。我之前在跟Merck聊的时候，那时候MMC对中国还不是那么的信任，没有临床数据就免谈，所以后来我们做到临床一期才继续推进合作。而现在情况就不一样了，我们最近与Roche的合作就是基于临床前的数据，这几年在这点上还是发生了很大变化。第三，找到关键人物：最终能否达成合作，能否找到对的人也很重要。因为不管是买方还是卖方，BD最终还是服务于研发。所以一般只要研发认可的标的，BD肯定都愿意去谈。我还没有看到纯粹由BD驱动自下而上的交易案例。所以说要想和MNC合作还得与MNC的研发团队互动，比如知道怎么样用一个合理的方式将数据披露给潜在的合作方。第四，自上而下推动，或许概率更大：至少我感觉跟像Roche， BioNTech这样的MNC或Biopharma合作，一定是要自上而下。当然跟Pfizer合作是我们合作方占主导，据我了解，可能因为Seagen它本身是个技术驱动的公司，还不算一个MNC，所以说可能自下而上的去推动合作的概率还是比较大的。何静：在MNC，内部BD和研发非常紧密的沟通是很重要的。因为我自己是做研发的，我也不懂融资，也不懂钱，也不懂交易结构。所以需要BD把我想要看到的未来的战略场景转化成能够跟对方的BD讨论的wish list。这个wish list有的时候很大程度是要靠我们BD团队从一堆科学家的海阔天空的想法里面总结出来。至于项目推动方式，我觉得各有利弊。自上而下可能是一个比较有效，比较快的策略。但是即使你自上而下推动，最终能否达成合作还是基于这个标的和公司整体战略匹配的程度以及标的数据的可重复性。如果完完全全是从下往上的话，虽然可能需要比较长一点的时间，但如果项目有比较好的卖点，由BD去推动会更有效，因为BD知道在这个公司里面谁说了算，谁能够去影响最终的决策。喻志云：如果大家跟Pfizer谈交易的话，尤其是谈ADC项目，现在Seagen的话语权是很重的，这点可能用得上。 05 融资和license out哪种方式更适合当下的Biotech？喻志云：国内Biotech接下来都面临融资的问题。我提供一个数据，去年license out获得的收入基本上占中国biotech收入的一大半，超过了从一级市场的融资金额。我觉得这个趋势今年也不会有什么质的变化。我还有一个感受是license out从长远来看，是公司价值受损，因为你最肥的一块肉给出去了，但是为了生存也可以理解，不得不接受这条路。肖亮：目前大部分中国公司，至少现在还没有在美国上市产品的能力，管线握在手里可能不见得能够创造收益，所以说还要更面对现实一些。但不管是合作也好，还是自研也罢，都要有一个比较扎实的基础，你要有技术，也要有项目，并且你的项目是靠谱的，有优势的，能够比较好的解决临床的问题。有了这些以后，后面很多东西相对来说都比较容易。比如说怎么去和MNC对接上，我们有JP Morgan这样的会，还有BIO，还有AACR，ASCO，很多BD或者MNC的研发负责人都会参加。业内也有很多资深专家提供了很多沟通谈判的技巧，我相信最终能够比较好的转化落地。 06 未来ADC的开发策略有哪些方向？何静：第一，新机制策略。去年我们确实看到了ADC的热潮，同时我们也看到所有ADC基本上都是单一作用机制，单一技术平台（如喜树碱类）。如果我们去看化疗，单一作用机制的化疗肯定是不够的，需要联合化疗、序贯化疗等。所以MNC需要有不同作用机制的ADC，不管说是新的靶点，新的毒素，还是新的连接子，只有这样才能帮助我们再把ADC推进到一个新的阶段。第二，标记物策略。现在再看所有的ADC，除了Her2和Claudin18.2属于相对来说有比较明确的标记物，其他靶点都没有明确的标记物。但为什么只有Her2有，因为赫赛汀从1998年在美国上市，在很大程度上推动了Her2的检测。所以说其他的靶点是没有这么一个雄厚的检测的基础。所以从这个角度上来讲，还是要从很早期的时候就要去考虑与这个靶点相关的标记物，这后续也会影响到药物联用策略。第三，联用策略。有些人把ADC叫靶向化疗，从某种意义上来说，化疗当年的一些原则也还是适用的，所以最终的ADC一定还是会采用序贯、联合等策略。我们现在看到Merck很大程度上买科伦的ADC就是，希望快速能够去做IO+ADC的领头羊。如果没有这个的话，他只能是靠单一的K药，而K药耐药之后，Merck是没有其他药物的。所以ADC其实是赋予了 K药更多的生命周期。所以说除了IO + ADC外，ADC + ADC 现在其实也是在拓展ADC后线治疗。那么单一作用机制不同靶点的ADC是否可以序贯？或者说单一靶点不同作用机制的ADC我们是否可以序贯？这些都值得我们未来去探索。 2024 BiG十周年 6月13-14日，十年一药，日出东方！BiG十周年关键词：源头创新与转化、创新技术平台（PROTAC/分子胶；双抗ADC；小核酸药物；AI+大分子）、临床研究&国际化开发策略（肿瘤/CNS/自免/代谢疾病领域）▼关于BiGBiomedical Innovation Group2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？