火速撤市？GSK加速批准的这款ADC，被FDA退货

2024-03-02

抗体药物偶联物加速审批临床2期临床3期上市批准

作者｜大道至简 * 后台回复【 Blenrep 】可获取本文相关资料！引言 1992年，FDA为了缩短新药批准时间，帮助患者尽快获得拯救生命的新疗法，推出的一类特殊批准途径—加速批准程序（Accelerated Approval Program）。初衷是让用于治疗严重疾病的新药，在更早的临床研究阶段、用替代终点（surrogate endpoint）获得加速批准。之后再通过扩大的临床试验来验证药效，取得正式获批；不过，若验证失败则面临撤市。此前，吉利德的Trodelvy®【《全球首款Trop2 ADC: 三年，从加速批准到跻身重磅—Trodelvy》】就通过这一途径获得了正式批准。这一期，我们看看同样走“加速批准”的Blenrep®，它的结局如何？玛贝妥单抗，商品名为Blenrep®（belantamab mafodotin，GSK-2857916），它是葛兰素史克（GSK）和Seagen合作开发的一款靶向BCMA的ADC。2020年8月5日，FDA加速批准其用于至少接受过4种既往治疗，包括抗CD 38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。同年8月25日，获得欧盟批准。2022年11月，GSK宣布其验证性临床III期试验失败，未达到临床终点。同年12月，Blenrep撤出美国市场，也成为FDA“加速批准”来，最快退市的药物。然而，这不代表GSK停止了这款药物的开发，其在欧盟的销售仍旧继续，在研的临床试验和上市申请也未暂停。 01 全球首款靶向BCMA的ADC-- Blenrep® （Blenrep包装，来源：GSK）Blenrep由Belantamab与细胞毒素MMAF，通过不可切割连接子偶联而成。Belantamab：一种新型人源化Fc改造过的抗BCMA单抗。细胞毒药物：单甲基auristatin-F（MMAF），属于微管抑制剂类，一种有丝分裂抑制剂，通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。连接子：不可切割的半胱氨酸残基的抗蛋白酶马来酰亚胺己酰基（MC）。作用机制：Blenrep通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。Blenrep的每个抗体结合大概4个MMAF分子，分子量约为152kDa。靶点：BCMA，即B细胞成熟抗原（BCM，CD269或TNFRSF17），该受体主要表达于成熟B淋巴细胞及浆细胞表面，是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白。BCMA在其他组织细胞中几乎不表达，但在多发性骨髓瘤细胞中高表达，通过介导下游信号通路，促进肿瘤细胞的生长、存活、增殖、转移，对耐药起着关键性的作用。因此，BCMA成为治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。适应症：多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种常见的血液肿瘤，发病仅次于霍奇金淋巴瘤，患者表现为骨髓中浆细胞恶性增生。现有疗法有化疗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38靶向抗体，均只能缓解症状，不能彻底清除肿瘤，临床面临的主要问题是复发和难治性。 02 从加速批准到撤市，经历了什么？Blenrep在欧美首次批准基于一项开放标签、多中心的DREAMM-2临床研究，入组患者均为复发性或难治性，且之前接受过至少3种治疗的多发性骨髓瘤患者，每3周静脉注射一次Blenrep 2.5 mg/kg或3.4 mg/kg。结果显示：Blenrep（2.5mg/kg，Q3W）单药治疗的总缓解率（ORR）为31%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，但在病情缓解的应答患者中，有73%的患者DoR大于6个月。（DREAMM-2临床结果，来源：FDA）2020年5月，GSK在美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布了DREAMM-6研究的数据。该研究在接受一种或多种疗法难治或复发的多发性骨髓瘤患者中开展，评估Blenrep（2.5mg/kg，Q3W）联合硼替佐米/地塞米松的疗效和安全性。初步结果显示，Blenrep联合硼替佐米/地塞米松治疗的总缓解率（ORR）达到了78%，50%达到非常好的部分缓解（VGPR）、28%为部分缓解（PR）。获得临床受益最小缓解或更好的患者比例为83%。中位治疗18.2周时，中位DoR尚未达到。撤市的原因？2022年11月，Blenrep的验证性临床III期DREAMM-3试验宣告失败，这是一项“头对头”的优效性试验，研究对比了Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松（PomDex）的疗效。结果显示：Blenrep组比对照组的中位无进展生存期（mPFS）分别为11.2个月和 7个月，虽然Blenrep组更长，但不显著。Blenrep组与对照组ORR分别为41%和36%，12个月DoR率分别为76.8%和48.4%，中位DoR未达到，安全性方面与此前报告一致。在这项临床研究中，GSK采用了无进展生存期 (PFS) 为替代性终点，但仍未达到研究终点。基于此，2022年12月，GSK宣布Blenrep撤出美国市场。但是在不久前的2023年11月，GSK又公布了Blenrep二线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤、临床III期DREAMM-7研究中期分析结果。结果显示：Blenrep+硼替佐米+地塞米松对比daratumumab+硼替佐米+地塞米松，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，前者显著延长了疾病进展或死亡的时间，试验达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。由此可见，尽管Blenrep从美国撤市，但DREAMM系列的临床研究没有暂停，GSK正通过联合用药寻找其他获益可能。安全性方面：Blenrep最常见的不良反应（≥20%）为角膜病变、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳。最常见的3级或4级（≥5%）实验室异常为淋巴细胞减少、血小板减少、血红蛋白降低、中性粒细胞减少、肌酐升高和γ-谷氨酰转移酶升高。 03 市场表现（2022年ADC营收排名，来源：参考资料4）Blenrep不是MM的首选临床治疗，但上市五个月就为GSK带来4300万美元的收入，2022年Blenrep的全年销售额为1.43亿美元，同比增长33%，营收位列全球ADC的第八位。接下来，我们选出几个同样靶向BCMA的ADC产品，来看看它们的异同。 04 同类竞品4.1 MEDI2228原研：阿斯利康（AZ）靶点：BCMA抗体：全人源化抗体毒素：tesirine（PBD）连接子：Val-Ala（二肽）适应症：多发性骨髓瘤研究状态：临床II期暂停MEDI2228是一种类似于Blenrep的BCMA ADC药物，抗体部分为靶向BCMA的全人源化抗体。细胞毒性部分为tesirine，一种吡咯并苯二氮杂䓬二聚体 (PBD) ，这是一种高效的DNA小沟交联剂，具有很强的细胞毒性和良好的疏水性，以及改进的共轭特性。连接子为蛋白酶可裂解的二肽缬氨酸-丙氨酸（Val-Ala）。2020年11月，AZ公布的临床I期研究结果显示，在所有研究剂量水平下，MEDI 2228均显示出临床疗效，其中0.14 mg/kg（Q3W）剂量组安全可控，ORR达到61%。安全性方面，超过20%的患者出现治疗相关不良事件，包括畏光、血小板减少、皮疹等。但在2021年4月，由于MEDI2228临床Ⅱ期阶段表现出的视力损害等不良事件，AZ宣布了其停止用于多发性骨髓瘤的开发，目前尚未见更多报道。 4.2 HDP-101原研：Heidelberg Pharma靶点：BCMA毒素：Amanitin衍生物（鹅膏蕈碱）连接子：Val-Ala（二肽）适应症：多发性骨髓瘤研究状态：临床II期（毒素、连接子示意图，来源：Heidelberg Pharma）HDP-101由德国Heidelberg Pharma公司原研，基于该公司的ATAC（Antibody Targeted Amanitin Conjugates）技术平台开发，采用THIOMAB抗体定点偶联得到的产品。2022年2月，华东医药获得了这款ADC在多个亚洲国家和地区的独家许可。HDP-101由靶向BCMA的抗体，通过二肽可裂解连接子和Amanitin衍生物偶联而成。Amanitin是一种RNA聚合酶II抑制剂，主要通过抑制RNA聚合酶II导致细胞凋亡，是相对较新的细胞毒素。它的亲水性强，可有效降低药物聚集、不易在其他组织中蓄积，能显著降低游离毒素的细胞毒性。近期2023年12月10日，美国血液学年会（ASH）上公布了HDP-101的临床I/IIa期试验安全性初步数据，结果显示毒性可耐受，无剂量限值性毒性发生。写在最后截止2023年底，全球靶向BCMA的ADC共有11款，或处于开发早期，或因安全问题在临床I/II阶段就宣布暂停，Blenrep是唯一一款上市产品，但也因临床疗效不济从美国撤市。然而Blenrep的研究并未停止，随着更多临床数据的披露，未来它能否像辉瑞 Mylotarg®【《上市抗体偶联药物(ADCs)系列第一期：全球首款ADC Mylotarg® 》】一样，在FDA二次上市呢？欢迎留言讨论。上市ADC系列往期文章第一期：上市抗体偶联药物（ADCs）系列第一期：全球首款ADC Mylotarg第二期：全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris第三期：迄今商业化最成功ADC：Kadcyla第四期：Besponsa：辉瑞的第二款ADC，这次“命运”会好点吗？第五期：阿斯利康Lumoxiti，20年来首款批准用于毛细胞白血病的新药第六期：罗氏第二款ADC，能续写Kadcyla的成功吗？第七期：Best in Class，“头对头”优效，这款ADC一度颠覆治疗指南第八期：ADC扎堆HER2，Nectin-4靶点能杀出重围么？第九期：全球首款Trop2 ADC：三年，从加速批准到跻身重磅—Trodelvy®第十一期：全球首款光免疫疗法ADC—Akalux® 主要参考文献 1.FDA's Califf weighs in on GSK's fast accelerated approval pull.fiercepharma.com.Jan 11, 2023.2.BlenrepFDA说明书.3.FDA approves GSK’s BLENREP (belantamab mafodotin-blmf) for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma.GSK.com.August 06,2020.4.ADC药物2021年全球销售收入和竞争展望.医药魔方.2022,2.19.5.Shaji K. Kumar, Magdalini Migkou, Manisha Bhutani, Andrew Spencer, Sikander Ailawadhi, Anna Kalff, Farzana Walcott, Nabendu Pore, Diana Gibson, Fujun Wang, Lily Cheng, Ioannis Kagiampakis, Marna Williams, Krista Kinneer, Yu Jiang, Jeffrey Zonder, Jeremy Larsen, Shreerang Sirdesai, Andrew J. Yee, Meletios A Dimopoulos; Phase 1, First-in-Human Study of MEDI2228, a BCMA-Targeted ADC in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Blood 2020; 136 (Supplement 1): 26–27. 6.Marc S.Raab.HDP-101：An Anti-BCMA Antibody-Drug Conjugate with a Novel Payload Amanitin in Patients with Relapsed Multiple Myeloma, Initial Findings of the First in Human Study.ASH 2023.December 10, 2023.7.其他.官网和公开资料. 2024活动预告 3月8-9日，XDC唯新不破！2024 BiG ADC专题研讨会关键词：临床适应症拓展；靶点&立项；双抗ADC；联用策略；下一代linker-payload；核药参会注册▼会议门票：审核制(免费)；含1场主论坛+4场分论坛，不含餐晚宴门票：费用：2800元/人；含1场主论坛+4场分论坛，3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀：审核制(免费，仅限BiG会员/特邀嘉宾)；权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？