生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
全球首款靶向
TF
的 ADC
Tivdak
®,能否抢占百亿
宫颈癌
一席之地?
2024-07-08
·
BiG生物创新社
作者|大道至简 前言
宫颈癌
,是最常见的女性生殖道恶性肿瘤。 2023年ICO/IARC中国HPV(人乳头瘤病毒)和相关疾病报告显示,中国女性约98%的
宫颈癌
由高危型HPV导致。2020年在中国15~44岁女性中,
宫颈癌
发病率和死亡率均居女性
肿瘤
第三位,2020年我国
宫颈癌
新发病例数约11万例,死亡病例约6万例。
宫颈癌
变成
浸润癌
以后,发展很快,如果不经治疗,患者可在2-5年内死亡。对于
难治性、复发性或转移性宫颈癌
,临床推荐的一线标准治疗预后较差,客观缓解率通常不足15%,亟需更优的治疗方案。 鉴于此,首款用于
宫颈癌
治疗ADC,由
Seagen
和
Genmab
公司合作开发的
Tivdak
®,于2021年取得加速批准在美国上市。 今天,我们就来了解一下。 01 首个靶向
组织因子(TF)
的
宫颈癌
ADC 图1:
Tivdak
®包装,来源:
Tivdak
官网
Tivdak
® (
tisotumab vedotin
)最早由
Seagen
和
Genmab
公司联合开发,2021年9月20日获得
FDA
加速批准上市。2024年4月被完全批准用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的
复发性或转移性宫颈癌
。 它是首个批准用于
宫颈癌
的ADC,也是目前唯一一款靶向
组织因子(TF)
的上市ADC。
Tivdak
®(
tisotumab vedotin
)为注射用无菌、不含防腐剂的白色至灰白色冻干粉末,规格为40mg/瓶,稀释后输注。 每毫升含非活性成分:
d-甘露醇
30mg、l-组氨酸2.11mg、1-组氨酸单盐酸盐3.44mg和蔗糖30mg,pH值为 6.0。 推荐剂量为2mg/kg,体重≥100kg的病人,最高剂量为200mg;每3周一次,每次静脉滴注超过30分钟,病情恶化或出现不可接受的毒性调整用药或停药。 02 为什么选择
组织因子(TF)
为靶点?
组织因子(TF,Tissue Factor)
:又称凝血因子Ⅲ,是一个由263个氨基酸残基组成的跨膜单链糖蛋白。许多研究文献报道,TF在多种
实体瘤
中存在阳性表达,
宫颈癌
阳性率100%,
非小细胞肺癌
为34%-88%,
子宫内膜癌
为14%-100%,
前列腺癌
47%-75%,
卵巢癌
75%-100%,
食管癌
43%-91%,
膀胱癌
78%。TF的这种高表达可能有助于
肿瘤
细胞的生长和存活、血管生成和转移。因此,被认为是一个极具潜力的
肿瘤
治疗靶点。 图2:
tisotumab vedotin
结构图,来源:Tivdak说明书
Tivdak
® (
tisotumab vedotin
)由单抗
tisotumab
和小分子毒性药物vedotin(MMAE),通过可切割连接子偶联而成。
Tisotumab
:人源抗TF的IgG1κ单抗,在哺乳动物细胞群中国仓鼠卵巢中产生。 lvedotin(MMAE):是一种天然的
微管蛋白
抑制剂,系Dolastatin 10的衍生物单甲基auristatin E,具有破坏细胞微管的作用。 连接子:采用了蛋白酶敏感的可切割连接子缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)。 Tivdak分子量约153kDa,每个抗体平均结合的4个MMAE。 作用机制:Tivdak与表达TF的
肿瘤
细胞结合,随后ADC-TF复合物内化并通过蛋白水解裂解释放 MMAE。MMAE破坏活跃分裂细胞的微管网络,导致细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。 03 临床研究 2021年9月,Tivdak的首次批准基于一项开放标签、多中心、单臂临床II期试验(innovaTV204)。 研究在101名
复发性或转移性宫颈癌
患者中进行,评估
Tivdak
的疗效和安全性。这些患者既往接受过不超过两种全身性治疗方案,包括至少一种含铂化疗方案。 临床研究显示,
Tivdak
的客观缓解率(ORR)为24%,中位反应持续时间(DOR)为8.3个月,基于上述结果,
FDA
给予加速批准上市。 图3:innovaTV204结果,来源:FDA 2023年10月,Seagen和Genmab宣布了一项全球性、随机、开放标签的临床3期试验(innovaTV 301)结果。在一线治疗期间或治疗后疾病发生进展的
复发性或转移性宫颈癌
患者中,与单独化疗相比,接受
Tivdak
治疗的患者死亡风险降低了30%,表现出显著的统计学意义和临床意义。该研究数据公布在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会主席专场上。 该试验纳入502名既往接受过一种或两种全身治疗方案的
复发性或转移性宫颈癌
患者。研究显示,中位总生存期(OS)
Tivdak
组为11.5个月,化疗组为9.5个月,中位无进展生存期(PFS)
Tivdak
组为4.2个月,化疗组为2.9个月,客观缓解率(ORR)
Tivdak
组和化疗组分别为17.8%和5.2%。 基于上述结果,2024年4月,
FDA
完全批准
Tivdak
用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的
复发性或转移性宫颈癌
患者。 Tivdak最常见的不良反应(≥25%),包括实验室异常在内是血红蛋白减少、
周围神经病变
、
疲劳
、
淋巴细胞减少
、
恶心
、
脱发
、
鼻出血
、结膜不良反应、
出血
、
白细胞减少
、肌酐增加、
干眼症
、
凝血
酶原国际标准化比率增加、活化部分促凝血酶原激酶时间延长、
腹泻
和
皮疹
。 04 市场表现 2022年9月,
再鼎医药
与
Seagen
达成合作,获得
Tivdak
®在中国内地、香港、澳门和台湾地区的独家授权。 2023年
Tivdak
®销售额为0.64亿美元。同年3月,
Seagen
被
辉瑞
收购,
Tivdak
®连同另两款ADC产品
Adcetris
®、
Padcev
®,一并纳入
辉瑞
麾下。 据贝哲斯咨询发布的市场调研报告,全球
宫颈癌
药物市场规模在2022年达到374.58亿元人民币,预计至2028年这一规模将会达到587.12亿元人民币。 接下来,我们选出几个同样靶点TF的ADC产品,来看看它们的异同。 05 TF靶点ADC相关竞品 5.1
MRG004A
原研:
乐普生物
靶点:
组织因子(TF)
有效载荷:MMAE(微管抑制) 连接子:BCN-Val-Cit 适应症:
胰腺癌
、
宫颈癌
、
乳腺癌
研究状态:临床1/2期
MRG004A
由
乐普生物
子公司
上海美雅珂
开发,这是国内首款靶向
TF
的创新ADC,由靶向
TF
单抗与抗微管毒性药物MMAE,通过蛋白酶可切割连接子偶联而成。
MRG004A
采用了GlycoConnect定点偶联技术及HydraSpace极性间隔技术,将MMAE共价连接至TF靶向单抗的Fc区域,药抗比(DAR)为3.8。相比传统偶联技术,
MRG004A
的均一性和稳定性更好。 就在前不久,2024年5月,美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,
乐普生物
公布了
MRG004A
治疗
晚期实体瘤
1/2期临床最新数据。 数据显示,
MRG004A
在
胰腺癌
患者(PC)中显示出显著的抗
肿瘤
活性,在2.0mg/kg剂量组的12名既往已接受中位3线治疗的可评价PC患者中,有4例部分缓解(PR)及6例病情稳定(SD),客观缓解率(ORR)为33.3%(4/12),疾病控制率(DCR)为83.3%(10/ 12)。其中,5名患者PC的
TF
表达为50%或以上、强度水平为3+,且先前已接受2线或以下治疗。以2mg/kg剂量接受
MRG004A
,其中4名患者达到PR,1名患者达到SD。因此,高TF表达PC的ORR为80%(4/5),DCR为100%(5/5)。 此外,
MRG004A
对
三阴性乳腺癌(TNBC)
及
宫颈癌(CC)
患者亦显示出疗效。在4名接受过多线治疗的TNBC患者中,ORR和DCR分别为25%(1/4)和50%(2/4)。在2名接受过四线治疗的CC患者中,1名患者达到PR,1名患者达到SD。7.9%(5/63)的患者曾出现严重不良事件。 且
MRG004A
在多次预先治疗的情况下,对多种
肿瘤
类型显示出可控的毒性以及显著的抗
肿瘤
活性。剂量扩展阶段的评价仍在进行中。 5.2 XB002(ICON-2) 原研:
Exelixis
、
Iconic Therapeutics
和
Zymeworks
靶点:
组织因子(TF)
有效载荷:zovodotin(微管抑制) 连接子:缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit) 适应症:
前列腺癌
、
宫颈癌
、
卵巢癌
等 研究状态:临床I期
XB002
由
Exelixis
、
Iconic Therapeutics
和
Zymeworks
合作开发,系将靶向TF的人单克隆抗体与有效载荷zovodotin通过蛋白酶可切割连接子偶联组成。 Zovodotin是一种新型auristatin类
微管蛋白
抑制剂,与同类细胞毒药物相比,它的脱靶性更低、耐受性更好。 2024年1月,在ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会上,公司公布了
XB 002
在
晚期实体瘤
患者中临床I期研究(JEWEL-101)剂量递增阶段的初步结果。 初步结果显示,
XB 002
在多个剂量水平下耐受性良好,具有较低的眼部毒性,且没有
出血
事件或治疗相关的
周围神经病变(PN)
。 2024年公司会继续推进
XB 002
的临床I期研究(JEWEL-101),进一步探寻单药治疗和联合治疗的潜力,优选出对
XB 002
敏感的
实体瘤
类型。 写在最后 这一期我们了解到,
Tivdak
®是全球已上市ADC中,首款用于
宫颈癌
的ADC,也是首款靶向
组织因子(TF)
的ADC。2021年它以
FDA
加速批准上市,今年2024年4月终于获得完全批准。 未来
Tivdak
®能否在硝烟四起的
宫颈癌
市场抢占一席之地呢?我们拭目以待。 上市ADC系列往期文章 第一期:上市抗体偶联药物(ADCs)系列第一期:全球首款ADC
Mylotarg
第二期:全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris 第三期:迄今商业化最成功ADC:
Kadcyla
第四期:Besponsa:
辉瑞
的第二款ADC,这次“命运”会好点吗? 第五期:
阿斯利康
Lumoxiti
,20年来首款批准用于
毛细胞白血病
的新药 第六期:
罗氏
第二款ADC,能续写
Kadcyla
的成功吗? 第七期:Best in Class,“头对头”优效,这款ADC一度颠覆治疗指南 第八期:ADC扎堆
HER2
,
Nectin-4
靶点能杀出重围么? 第九期:全球首款Trop2 ADC:三年,从加速批准到跻身重磅—
Trodelvy
® 第十期:全球首款靶向
BCMA
ADC:从加速批准到美国退市,现在进展如何? 第十一期:全球首款光免疫疗法ADC—
Akalux
® 第十二期:
荣昌生物
「
维迪西妥单抗
」,首款中国原创
HER2
ADC 参考资料: 1. ICO/IARC HPV Information Centre. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. China, 2023-03-10. 2. 许兰芬, 江荷叶,江莉. 专家与您面对面——
宫颈癌
. 北京:中国医药科技出版社. 2016.1 3.
Tivdak
®FDA说明书. 4. Johann S de Bono , Nicole Concin , David S Hong,et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):383-393. 5. Wungki Park et al.Phase I/II first-in-human study to evaluate the safety and efficacy of tissue factor-ADC
MRG004A
in patients with solid tumors.JCO 42, 3002-3002(2024). 6. Susanna Varkey Ulahannan et al.Cohort expansion from the phase 1 JEWEL-101 study investigating the tissue factor–targeting antibody-drug conjugate XB002 in patients with advanced solid tumors: Metastatic castration-resistant prostate cancer cohort. JCO 42, TPS237-TPS237(2024). 7. 官网或公开资料. 共建Biomedical创新生态圈! 如何加入BiG会员?
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
[+10]
适应症
[+24]
靶点
[+3]
药物
[+10]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务