全球新药进展早知道 06-29

2023-06-29

Best in ClassFirst in Class优先审批临床研究

药物研发进展

1.显著减少患者出血，辉瑞血友病基因疗法完成欧、美上市申请

6月28日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，美国FDA已受理其基因疗法fidanacogene elaparvovec用以治疗成人血友病B的生物制品许可申请（BLA），并将PDUFA日期设置为2024年第二季度。同时，fidanacogene elaparvovec的欧洲上市许可申请（MAA）也已获受理，正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审评。血友病B是一种危及生命的退行性疾病，患者由于基因出现突变，导致缺乏凝血因子Ⅸ（FIX）。患有该疾病的患者容易发生关节、肌肉和内脏器官出血，出现疼痛、肿胀和关节损伤。目前的治疗包括终生预防性输注凝血因子IX，以暂时替代或补充低水平的凝血因子。Fidanacogene elaparvovec是一种新型的在研基因疗法，含有生物工程化的腺相关病毒（AAV）衣壳（蛋白外壳）和FIX基因的高活性变体。对于血友病B患者来说，这种基因治疗的目标是使他们能通过一次性治疗产生自体的FIX蛋白，而非像目前的标准治疗那样需要定期静脉输注FIX。此次上市申请的递交是基于3期BENEGENE-2试验的疗效和安全性数据，此试验共有45名患者入组。分析显示，BENEGENE-2试验达到其主要终点，即与FIX预防性治疗方案相较，患者在经过fidanacogene elaparvovec输注后，其总出血事件的年化出血率（ABR）达到非劣效性与优效性。安全性方面，该疗法的耐受性良好，安全性特征与之前1/2期试验结果一致。

2.和铂医药/石药集团抗FcRn单抗巴托利单抗申报上市

6月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，石药集团旗下佳曦控股、和铂医药全资子公司诺纳生物等共同递交了1类新药巴托利单抗的上市申请并获得受理。公开资料显示，这是一款新型全人源抗FcRn单克隆抗体，此前已在治疗全身型重症肌无力的3期临床试验中取得积极研究结果。巴托利单抗（HBM9161）是和铂医药从HanAll Biopharma引进的一款抗FcRn单抗，和铂医药拥有其在大中华区进行开发、制造和商业化的权利。2022年10月，和铂医药与石药集团全资子公司恩必普药业达成一项超10亿元人民币的授权协议，在大中华区共同开发巴托利单抗，和铂医药负责该产品在中国针对全身型重症肌无力的全完整临床试验的设计与执行，并将根据产品年度净销售额获得分层销售提成。巴托利单抗可阻断FcRn-IgG相互结合，加速体内IgG的清除，从而达到有效治疗致病性IgG介导的自身免疫性疾病的效果。该产品有望成为针对多种自身免疫性疾病的突破性疗法，目前正在大中华区开展多项临床研究。其中，治疗全身型重症肌无力的适应症已被CDE纳入突破性治疗品种。早期研究表明，巴托利单抗具有良好耐受性，可迅速降低多种自身免疫疾病患者体内IgG水平。在重症肌无力的2期研究中，该产品可快速、显著地缓解临床症状，改善患者的生活质量。今年3月，巴托利单抗治疗中国全身型重症肌无力的3期临床试验取得积极研究结果。临床试验结果符合主要研究终点及关键次要研究终点，同时其治疗总体上安全且耐受性良好，未发现新的安全性信号。

3.治疗儿童发作性睡病，琅铧医药引进的创新疗法拟纳入优先审评

6月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，琅铧医药申请的盐酸替洛利生片以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”为由拟纳入优先审评，针对适应症为：用于治疗发作性睡病青少年和6岁以上儿童患者的日间过度嗜睡或猝倒。公开资料显示，替洛利生是⼀种选择性组胺H3受体反向激动剂，已在中国递交治疗发作性睡病的新药上市申请。琅铧医药拥有该药在中国的独家权益。发作性睡病是一种罕见神经系统疾病，患者因无法正常调节睡眠与苏醒的循环，导致出现嗜睡症状。其两大症状是白天过度嗜睡（EDS）或在正常清醒时反复失控睡眠发作，以及肌肉无力突然发作（猝倒）。EDS是白天无法保持清醒和警觉的症状，是所有患有嗜睡症的人都会出现的症状。公开资料显示，替洛利生（pitolisant，Wakix）是由Bioprojet公司研发的⼀种选择性组胺H3受体反向激动剂。该药通过一种全新的作用机制发挥作用，即通过增强组胺能神经元活性，增加大脑中促进觉醒的神经递质组胺的合成和释放，进而提高患者的清醒度和警觉性。此前，替洛利生已获欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA批准用于治疗伴或不伴猝倒的成人发作性睡病，EMA还批准其用于治疗睡眠呼吸暂停（OSA）引起的日间过度嗜睡，及6岁以上儿童和青少年伴或不伴猝倒的发作性睡病。目前，琅铧医药在中国开展的针对阻塞性睡眠呼吸暂停的大型3期临床研究已于今年4月完成全部患者入组，以评价盐酸替洛利生薄膜衣片治疗阻塞性睡眠呼吸暂停患者日间过度嗜睡有效性和安全性。

4.君实生物 BTLA 单抗即将启动国际多中心注册 III 期研究

6 月 28 日，君实生物宣布，抗 BTLA 单抗 JS004（TAB004，tifcemalimab）联合特瑞普利单抗作为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）放化疗后未进展患者的巩固治疗的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 III 期临床研究获 FDA 批准，预计于近期正式启动临床。Tifcemalimab 由君实自主研发，是全球首个进入临床开发阶段的抗 BTLA 单抗；JS004-008-III-SCLC 研究也是抗BTLA 单抗药物首个确证性研究，将由山东第一医科大学附属肿瘤医院院长于金明院士担任主要研究者，计划在中国、美国、欧洲等地入组 756 例患者。君实认为，Tifcemalimab 与特瑞普利单抗联合用药是一种极具前景的抗癌治疗策略，有望增加患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。当前，已有多项联合用药 Ib/II 期临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。根据 GLOBOCAN 2020 发布的数据显示，肺癌是目前我国发病率和死亡率均排名首位的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌占到15% - 20%，是侵袭性最强的亚型，局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）约占三分之一。对于无法手术或拒绝手术的 LS-SCLC 患者，同步放化疗（CRT）为标准治疗（SOC），但预后仍较差，中位无进展生存期（mPFS）约为 13.5 个月，中位总生存期（mOS）在 16-24 个月，5 年生存率仅15% - 26%。因此，LS-SCLC 的治疗仍然存在巨大的未满足治疗需求，临床亟需探索疗效更优、耐受性良好的方案，进一步延缓 LS-SCLC 患者的疾病进展，延长总生存期，提高 5 年生存率。

5.安进启动Lumakras一线治疗NSCLC III期临床研究

6月27日，clinicaltrials.gov网站上登记了一项安进开展的III期临床试验（CodeBreaK 202），其旨在评估sotorasib（商品名：Lumakras）联合化疗对比帕博利珠单抗（K药）联合化疗一线治疗IV期或IIIB/C期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。该研究是一项多中心、随机、开放标签的临床试验，拟纳入750例PD-L1阴性且KRAS p.G12C阳性的非鳞状NSCLC患者。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。该研究预计将于2023年9月启动并于2030年11月完成。Sotorasib是Carmot Therapeutics和安进合作开发的一款KRAC G12C抑制剂，凭借III期CodeBreaK 200研究的积极数据于2021年5月获FDA批准上市，用于二线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。CodeBreaK 200研究纳入的患者包括接受PD-1/PD-L1药物治疗后疾病进展的NSCLC患者。此次安进直接发起sotorasib对K药的挑战，对于一款还未真正稳定根基的产品来说，挑战性十足，不过，如果能对垒成功，收获也将是巨大的。K药目前获批用于治疗PD-L1阳性和阴性NSCLC。

6.赛诺菲amlitelimab单抗2期试验达主要终点

日前，赛诺菲（Sanofi）公布其在研靶向OX40-配体单抗amlitelimab在2b期试验STREAM-AD中，达成主要终点，可显著缓解中度到重度特应性皮炎（AD）成人患者的症状，这些患者的疾病无法通过局部药物得到充分控制，或者局部药物并非推荐的治疗方法。根据新闻稿，该试验数据支持amlitelimab作为潜在“first-in-class”与“best-in-class”靶向OX40-配体的在研单克隆抗体。特应性皮炎是最为常见的皮肤疾病之一，全球有超过两亿名患者。高达三分之一成人患者的病情达到中重度，常见症状为皮肤红肿，并伴有持续瘙痒，可能严重影响患者的生活质量。Amlitelimab是一种完全人源化的非耗竭性单克隆抗体，它能与OX40-配体（一种关键的免疫调节器）结合，并具潜力成为许多免疫介导和炎症性疾病（包括中重度特应性皮炎和哮喘）的潜在“first-in-class”疗法。通过靶向OX40-配体，amlitelimab旨在恢复促炎和调节性T细胞之间的免疫稳态。在这项剂量范围试验中，与安慰剂相比，使用所有四个皮下剂量amlitelimab治疗16周的患者，其平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）得分与基线值相较具统计学显著的改善（主要终点）。患者在关键次要终点也有改善，且主要终点和关键次要终点的改善持续存在达24周。此外，生物标志物结果显示amlitelimab可影响2型和非2型炎症途径。安全性方面，在所有的剂量组别中，amlitelimab显示良好的耐受性，且没有发现新的安全问题。

7.有望成为首款！杨森潜在“best-in-class”疗法获概念验证

近日，强生旗下杨森（Janssen）公司宣布，靶向新生儿Fc受体（FcRn）的抗体疗法nipocalimab，在治疗有高风险出现严重新生儿溶血病（HDFN）孕妇的2期临床试验中获得积极结果。分析显示，接受nipocalimab治疗的孕妇顺利生下婴儿的比率为92%。新闻稿指出，如果获批，nipocalimab将是FDA批准用于治疗这一患者群体的首款抗FcRn疗法。新生儿溶血病是由于孕妇的血型和胎儿不相容，导致孕妇产生的抗体攻击胎儿的血细胞，引起胎儿溶血和贫血。严重的HDFN会导致危及胎儿生命的贫血。目前，没有治疗HDFN的获批疗法，通常出现严重HDFN的孕妇需要重复接受宫腔内输血（IUT），不过这一手术具有侵袭性，而且与早产和胎儿死亡风险提高相关。Nipocalimab是一款潜在“best-in-class”，靶向FcRn的抗体疗法。它通过与FcRn结合，让被单核细胞和内皮细胞摄入的自身抗体不会被重新释放到血液中，而是在细胞内被降解。已有研究显示，它可以将血液循环中包括致病自身抗体在内的IgG水平降低超过75%。这款抗体疗法有望治疗多种自身抗体介导的免疫疾病。试验结果显示，接受治疗的13名参与者中12名成功生产。54%的孕妇达到试验的主要终点，定义为在孕期32周之后，不需要宫腔内输血可成功生下婴儿。这一比例显著高于历史研究的参考值（10%）。在达到主要终点的7名孕妇中，中位孕期为37周零一天。强生公司在2020年斥资约65亿美元收购了Momenta公司，囊获nipocalimab，目前它在临床试验中用于治疗多种与自身抗体相关的免疫疾病，其中治疗类风湿性关节炎的2期临床试验和治疗重症肌无力的3期临床试验可能在今年公布结果。

8.礼来口服GLP-1R激动剂在中国获批临床

6月28日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，礼来公司（Eli Lilly and Company）申报的1类新药LY3502970胶囊获批临床，拟开发适应症为减重。公开资料显示，LY3502970（orforglipron）是一款每日一次口服小分子GLP-1受体激动剂。礼来于近日刚刚公布的2期临床研究结果显示，肥胖或超重的成年人接受orforglipron治疗36周后平均体重减轻了14.7%。胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时，它还能够能起到延缓胃排空和抑制食欲的后果。因此，GLP-1已经成为治疗肥胖症和2型糖尿病的有力靶点。根据礼来公开资料，orforglipron是该公司的首款口服非肽GLP-1受体激动剂。该产品由Chugai Pharmaceutical公司发现，于2018年授权给礼来公司。除了减重适应症，orforglipron还被开发用于治疗2型糖尿病。该药治疗2型糖尿病的2期临床研究此前已经达到主要和次要终点，研究结果也已经发表在《柳叶刀》杂志。目前，礼来已启动3期临床试验，进一步研究orforglipron治疗肥胖和超重（ATTAIN试验）以及2型糖尿病（ACHIEVE试验）的有效性和安全性。值得一提的是，除了本次获批临床的orforglipron，礼来另一款减重新药GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂LY3437943也于近日在中国获批临床，作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于肥胖或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理。

9.至善唯新A型血友病基因疗法ZS802获批临床

6月28日，CDE官网显示，四川至善唯新生物科技有限公司自主研发的A型血友病基因治疗产品ZS802注射液已获临床试验默示许可，即将开展临床I/II期试验。A型血友病是一种基因突变进而导致凝血VIII因子缺乏引起的岀血性疾病，X染色体连锁，男性高发。与B型血友病相比，A型血友病发病率是其5倍，国内保守估计有10万名患者，市场规模更大。ZS802作为一种至善唯新原研的rAAV基因药物，其临床适应症为A型血友病，属于国家1类新药。与国外竞品Biomarin公司的valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）相比，ZS802使用至善唯新自主研发的全球最小肝脏特异启动子，解决了病毒载体包装难题，显著提高药物质量。同时，ZS802搭载至善唯新自主改造优化的凝血VIII因子序列，通过突变特定位点氨基酸残基，显著提升药物活力。此外，至善唯新还根据中国人群特点优选ZS802的病毒载体血清型，确保更多患者能够得到有效治疗。目前，ZS802项目已在中国医学科学院血液病医院展开研究者发起的临床研究，该临床研究的受试者接受治疗后血浆FVIII因子活性水平显著提升并长期稳定表达，初步证明了药物的安全性及有效性。自首个项目B型血友病于2022年8月获得临床批件后，至善唯新也成为国内首家A、B两型血友病原创基因新药均获批临床的药企，将为根治血友病提供更加完整的治疗方案。四川至善唯新生物科技有限公司成立于2018年6月，位于成都天府国际生物城，是一家专注rAAV基因药物研发与颠覆式生产的国内基因治疗领军企业。

机构