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核药风口之下！诺华领跑、礼来入场，国内恒瑞、远大医药抢滩布局 RDC 市场

2023-10-07

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抗体药物偶联物多肽偶联药物

随着新药研发技术的不断提升，药物类型变得更加丰富多元。就偶联药物而言，有开启「内卷」模式的 ADC，有处于风口上的 PDC，还有研发大热门的新兴肿瘤精准靶向药物——RDC。相较 ADC 的优势：诊疗一体化从定义上看，RDC 的全称是放射性核素偶联药物，是将精准靶向分子（单抗或多肽/小分子）和强力杀伤因子（核素）用连接臂偶联在一起而设计开发的一种药物形态。乍一看，RDC 的药物结构与抗体偶联药物（ADC）类似。ADC 分为抗体、连接子（Linker）和小分子毒素（Payload）三个构成要素；RDC 则由四个部分构成，包括由介导靶向定位作用的抗体或小分子（Ligand）、连接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和放射/成像因子（放射性同位素，Radioisotope）。两者的药物结构虽类似，但要素的选择和发挥的药物作用却大相径庭。对比来看，ADC 的载荷是小分子化疗药物，需要进入肿瘤细胞内部才能起到杀伤作用，而且只能使用大分子单抗作为导航，很难进入细胞内释放载荷杀伤肿瘤细胞，通常需要设计微管毒素（MMAE、DM1 等）通过抑制细胞分裂抗肿瘤，药物结构设计难度较大。相较之下，RDC 的载荷为放射性核素，只需依靠射线杀伤肿瘤细胞，不需要进入肿瘤细胞内。而且，RDC 的靶向配体（起到精准定位的作用，引导放射性核素到达靶标）除了大分子的单抗以外，还可以是体积更小的小分子或多肽等，更容易让 RDC 通过渗透作用深入肿瘤内部发挥杀伤作用，并且相较 ADC 更不容易产生耐药。更关键的是，使用不同的放射性核素，可以实现诊断或治疗的功能，甚至两者兼备实现 ADC 药物无法做到的诊疗一体化。例如，使用产生 β 粒子射线的核素 177Lu，能够清除小体积的肿瘤和转移灶，而使用产生 α 粒子射线的 225Ac 杀伤能力更强。另外，RDC 可以在只更换核素部分，相关的靶头和 linker 都保持相似的情况下，形成诊疗一体化的产品，比如连接氟 [18F]、镓 [68 Ga] 等构成诊断产品，精准靶向的位置，连接镥 [177Lu]、锕 [225Ac] 构成治疗产品。这意味着，RDC 药物可以将辐射直接递送至癌细胞或其微环境中，从而实现个性化用药、精准化治疗。尤其对于那些存在多处转移的肿瘤晚期患者，使用 RDC 药物结合医学影像便能反应出肿瘤转移情况，大大延长了其生存时间和生存质量。基于此，RDC 成为了临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物，也是核药靶向治疗最具潜力的发展方向之一。诺华领跑，礼来也加入竞逐从海外市场看，已经有不少药企「修成正果」，其中以诺华成熟度最高。Insight 数据库显示，在 2016 年以来 FDA 批准的肿瘤领域 RDC 药物中，诺华就占到半数之多，获批了 4 款。诺华在 RDC 领域的布局，主要借助豪掷重金的方式快速打造产品线：2017 年，诺华以 39 亿美元收购法国公司 Advanced Accelerator Applications（AAA）搭建起放射性技术平台，次年再斥资 21 亿美元收购 Endocyte 扩充核药管线。在诺华获批的 RDC 药物中，Lutathera 是 FDA 批准的第一个治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的放射性药物。2018 年获批至今，其累积销售额已超过 20 亿美元，前两年全球销售额分别在 4.75 亿美元、4.71 亿美元。而另一款明星药物 Pluvicto，用于治疗市场潜力更高的去势抵抗性前列腺癌，2022 年上市首年销售额即达到 2.71 亿美元，即使在产能暂不能满足市场需求、出现供应短缺的情况下，2023 年上半年仍实现 4.5 亿美元收入，诺华预计其峰值年销售额可达 20 亿美元。诺华如今正在积极扩展产能，预计 2024 - 2025 年达到 25 万剂/年的生产量。Lutathera 销售趋势截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）销售表现如此亮眼，主要在于临床数据优异。其中，Lutathera 是一款 177Lu 标记的生长抑素类似物肽，疗效优于治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）的传统药物长效奥曲肽。根据 III 期研究数据显示，SSTR 阳性的 GEP-NET 晚期患者接受长效奥曲肽 60 mg 治疗后的 PFS 为 8.5 个月，而接受 Lutathera+长效奥曲肽 30 mg 治疗后的 PFS 高达 29 个月，意味着无疾病进展生存时间提高了 3 倍多。另外，Pluvicto 的疗效和临床治疗人群数均优于前列腺癌明星药物奥拉帕利。一方面，Pluvicto 的 mPFS 和 OS 数据更靓丽，安全性数据相似，不良反应发生率略低；另一方面，PARP 抑制剂奥拉帕利 PARP 抑制剂奥拉帕利只覆盖 HRR 突变的 mCRPC 患者（占总体患者比重约为 15%-30%），而 Pluvicto 可以覆盖 PSMA 阳性患者（占 mCRPC 患者比重的高达约 80%），获益人群更广泛。不仅于此，礼来 10 月 3 日刚刚宣布 14 亿美元收购 Point Biopharma，以囊获其放射性疗法管线，此前也曾参与另一家放射性疗法公司 Mariana Oncology 的 B 轮融资。又一 MNC 就此正式入局。快速增长的百亿赛道：东诚、远大、恒瑞抢滩入局RDC 赛道的「重头戏」，还得看国内市场。尤其是诺华的两款明星药物展现出优异销售数据，以及「诱人」的广阔市场前景，彻底点燃了国产药企布局 RDC 药物的热情。根据 Frost & Sullivan 数据显示，国内放射性药物年复合增速领先于中成药和化学药，仅次于生物药，预计未来 5 年我国放射性药物行业市场规模年复合增长率将达到 21.4%，于 2023 年达到 78.1 亿元，是 2018 年的 2.63 倍，预计到 2026 年市场规模将超过百亿。当下，国内进军核药领域的药企主要分为三种类型：一是中国同辐、东诚药业这两家「双寡头」老牌核药企业，二是远大医药、先通医药和恒瑞医药等寻求创新转型的传统药企，三是辐联医药、核欣医药、晶核生物和药明博锐（由药明康德孵化）等新生代核药企业，尽管尚未上市却融资不断。从策略上看，东诚药业是通过并购的方式深度布局核药板块，自 2014 年确定战略转型迈入核医药产业后，便通过对核药标的及资源的并购整合，基本形成了核医药全产业链布局，而且在研产品针对的适应症广泛，包括前列腺癌、阿尔兹海默症等。东诚药业重点核药在研产品资料来源：公司年报，申万宏源研究远大医药于 2018 年收购 Sirtex 引进的抗肝癌创新药放射性同位素钇「90Y」微球注射液已获批上市，另外还布局了 9 款 RDC 药物，其中于 2020 年投资 Telix 引进 TLX591-CDx 等 6 款 RDC 药物的中国权益，于 2021 年投资 ITM 引进 TOCscan®等 3 款全球创新 RDC 药物的大中华区权益，适应症覆盖前列腺癌、肾透明细胞癌、脑胶质瘤和 GEP-NEN 等，其中已有多款药物在国外上市或处于 Ⅲ 期临床。数据来自：公司公告，申万宏源研究具体来看，TLX591 是一款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的治疗性 RDC 药物，TLX591-CDx 和 TLX599-CDx 是 TLX591 的伴随诊断药物，三款产品形成了前列腺癌的放射诊疗一体化组合。其中，TLX591-CDx 于 2021 年 11 月在澳大利亚获批上市，同年 12 月在美国获批上市并在巴西获得特别授权准许于正式获批前销售，也在推进英国和欧盟的上市申请，2022 年 10 月还获得药监局批准开展 III 临床研究。TLX101 是一种基于放射性核素—小分子偶联技术用于治疗多形性胶质母细胞瘤的治疗性 RDC 药物，可自由通过血脑屏障进入大脑，并靶向胶质母细胞瘤过度表达的 L 型氨基酸转运蛋白 1(LAT-1) 精准辐射癌细胞，促使其凋亡以达到治疗效果，此前已获得 FDA 孤儿药认定，目前正在欧洲和澳洲进行 I/II 期临床试验，2023 年 4 月获得药监局批准开展 I 期临床研究。远大医药核药平台产品线数据来源：远大医药官网，广发证券发展研究中心凭借造影剂和放射性碘等影像放射产品积累的基础，「医药一哥」恒瑞医药顺势进军核药赛道，2023 年至今已有多款核药项目获批临床，而且正在积极建设 RDC 平台。未来这些药物获批后，将能与现有影像放射产品形成有效补充，期待恒瑞后期布局动作。另外，在新生代核药企业中，先通医药、辐联医药、药明博锐等都完成过单笔超亿元融资，投资方涉及红杉中国、中金资本旗下中金启德基金等，或许能诞生一些独角兽。结语总体来看，当下国内 RDC 赛道已经进入了快速发展阶段，部分药企也率先抢占了市场先发优势。而且，由于核药需要受到国家严格的监管，使其展现出高门槛、高研发壁垒等显著特点，未来或许仍将继续上演并购大戏。参考资料：1.《东诚药业-002675-投资价值分析报告：核药赛道领跑者，全产业链布局壁垒高筑》，中信证券2.《医药行业创新药前沿技术研究系列报告（二）：核药行业前景广阔，政策和需求助推行业加速发展》，申万宏源3.《击杀癌细胞的药物来了！继 ADC 后 RDC 抗肿瘤药物迎来爆发！》，与爱共舞订阅号，2023-07-24封面来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！