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50亿「
肺癌
创新药」不藏了
2023-12-18
·
药智网
免疫疗法
临床3期
上市批准
加速审批
临床结果
肺癌
创新药市场的全球争夺战,早已悄然开始。以
阿斯利康
王牌
肺癌
药——
奥希替尼
为代表的第三代
EGFR
抑制剂,2023年全球销售额再创新高,有望突破60亿美元大关,而
肺癌
药赛道的其他选手,也不甘落后。近日,
强生
在投资者日上指出,其
EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗
EGFR
/
c-Met
双抗埃万妥单抗在
肺部疾病
组合的销售峰值为50亿美元,在一线的市占率剑指50%。消息一出,犹如平静湖面投下一颗石头,激起层层涟漪。一场针对
肺癌
药物领域的战争已悄然打响,除了
阿斯利康
、
强生
外,
罗氏
、
礼来
、
第一三共
纷纷入局,“
肺癌
创新药王者”或将迭代。01
肺癌
靶向药王者——
奥希替尼
肺癌
常用药物有免疫治疗药物和靶向治疗药物,免疫治疗药物以K药和O药为代表,靶向治疗药物中较为畅销的是
EGFR抑制剂奥希替尼
EGFR
抑制剂奥希替尼。
奥希替尼
是由
阿斯利康
研发的首个成功上市的第三代
EGFR
抑制剂,于2015年被FDA加速批准上市,并且于2018年4月19日被FDA批准作为EGFR突变(Ex19del或L858R突变)的转移性NSCLC患者的一线治疗药物[1]。截至目前,
奥希替尼
在包括美国、欧盟、中国和日本在内的100多个国家和地区被批准为单一疗法,用于治疗局部晚期或转移性EGFRm NSCLC、局部晚期或转移性
EGFR T790M
突变阳性NSCLC患者的一线治疗,以及早期(IB、II和IIIA)EGFRm NSCLC的辅助治疗[2]。
奥希替尼
是唯一一种同时提高用于
早期EGFR突变肺癌
EGFR
突变肺癌患者的辅助治疗
ADAURA
III期试验中早期疾病生存率和FLAURA III期一线疗法中晚期疾病生存率的靶向疗法[2]。今年10月21日,
奥希替尼
的另一项FLAURA2 III期试验取得积极结果:与单独使用
奥希替尼
相比,
奥希替尼
加化疗在EFGR突变脑转移的NSCLC患者使中枢神经系统PFS(无进展生存期)改善了42%[2]。经过两年的随访,接受
奥希替尼
联合化疗的患者中,74%的患者没有出现
中枢神经系统疾病
进展或死亡,而接受
奥希替尼
单药治疗的患者有54%。结果还显示,与单独使用
奥希替尼
(43%)相比,
奥希替尼
联合化疗(59%)的患者表现出更高的CNS完全缓解(CR)比例[2]。
奥希替尼
作为目前最畅销的
肺癌
靶向药,除了开发一线疗法,还在开发其它联合/辅助疗法,如针对
肺癌
早期阶段的III期试验,包括IA2-IA3期辅助可切除试验(ADAURA2)、新辅助试验(NeoADAURA)和III期局部晚期不可切除试验(LAURA)[2]。
阿斯利康
还在通过SAVANNAH和ORCHARD II期试验以及SAFFRON III期试验,测试
奥希替尼
联合
MET抑制剂赛沃替尼
MET
抑制剂赛沃替尼以及其他潜在新药,研究解决
肿瘤
耐药机制的方法[2]。市场方面来看,
奥希替尼
自上市以来销售额稳步上升,尤其是2018年被批准一线疗法后销售额突飞猛进,于2021年首次突破50亿美元大关,成为
阿斯利康
最重磅的
肿瘤
药。今年前九个月,其销售额已经达到43.8亿美元,全年有望突破60亿美元(图1)。图1
奥希替尼
全球销售额(亿美元)数据来源:
阿斯利康
财报02王者即将迭代?50亿「
肺癌
创新药」不藏了众所周知,由于
EGFR
基因容易产生突变,从而导致耐药问题,全球药企正努力攻克该难题。其中,
强生
把目光转向了EGFR/c-Met双抗,抑制引起
肺癌
突变的两个靶点,能更好的抑制
肺癌
,解决耐药问题。
EGFR
第三大突变类型是EGFR ex20ins(EGFR 20号外显子突变),
强生
瞄准了这一领域,设计了首款
靶向EGFR ex20ins突变的EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗
,于2021年5月基于1b期临床数据获FDA加速批准。
埃万妥单抗
是
强生
迈向
实体瘤
领域的重要一步,也是全球首款获批用于治疗
实体瘤
的双抗。
埃万妥单抗
目前用于二线治疗
EGFR
ex20ins患者,
强生
不满足于此,致力将
埃万妥单抗
推至一线疗法,增加患者人群。10月21日,
埃万妥单抗
联合化疗一线治疗
EGFR
ex20ins的晚期或转移性NSCLC患者取得积极结果:与单独化疗相比,联合疗法可使疾病进展或死亡风险降低60%,联合疗法和化疗组的PFS分别为11.4个月和6.7个月,ORR分别为73%和47%,联合疗法呈现明显的优势[3]。与此同时,
埃万妥单抗
联合拉泽替尼的一线治疗Ex19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者疗法也取得积极结果:联合治疗可使疾病进展或死亡的风险降低30%,结果还显示,在第一次中期分析中,与
奥希替尼
相比,联合疗法的总生存期(OS)呈有利趋势[4]。此外,
埃万妥单抗
+化疗或
埃万妥单抗
+拉泽替尼+化疗方案在
EGFR ex19del
或L858R替代的
局部晚期或转移性奥希替尼
耐药后
NSCLC
患者中分别使疾病进展或死亡风险降低56%和52%[5]。种种临床结果显示
埃万妥单抗
强大的药效,有冲向一线疗法的潜力,未来在
肺癌
领域必大有可为。国内进展来看,
埃万妥单抗
上市申请于2023年10月26日获国家药监局受理,而
迪哲医药
的
舒沃替尼
已于2023年8月22日正式获批,用于二线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者,成为首个国产获批上市的靶向
EGFR exon20ins
突变型药物。03突破无止境,全球
肺癌
靶向药分析为攻克
肺癌
药物这座大山,全球制药企业正致力于开发第四代
EGFR
抑制剂,目前,全球尚无四代
EGFR
抑制剂获批上市,但是有很多临床在研的四代
EGFR
抑制剂,其中较为著名的是
BLU-945
。
BLU-945
是由美国
Blueprint
公司研发的一款口服、高选择性第四代
EGFR
抑制剂,有效抑制L858R或外显子19缺失突变、T790M突变和C797S突变,并对野生型
EGFR
和激酶组具有选择性。今年ASCO会议上,
BLU-945
的一项关键I/II期SYMPHONY的临床试验取得积极结果。研究结果显示:与单独使用
奥希替尼
相比,
BLU-945
单药治疗或联合
奥希替尼
治疗可增加
EGFR
突变
肿瘤
的抑制作用,在
BLU-945
剂量递增的过程中时,能够观察到患者
肿瘤
体积缩小,其中4例患者使用
BLU-945
联合
奥希替尼
方案后,达到了部分缓解[6]。除了
EGFR
,
KRAS
也是
肺癌
中常见的突变靶点,大约32%的LUAD、86%的
PDAC
和41%的
CRC
由
KRAS
突变驱动[7]。
KRAS
突变类型有很多,如G12C、G12V、G12D和G12R等,目前全球有两款
KRAS G12C
抑制剂Sotorasib和
Adagrasib
获批上市。除了这
KRAS G12C
靶向抑制剂之外,尚无其它
KRAS
突变靶向抑制剂获批上市,不过临床上有很多
KRAS
抑制剂,包括
KRAS G12C
、G12V、G12D和pan-
KRAS
抑制剂。
KRAS G12C
在研的抑制剂中,
罗氏
的
Divarasib
表现非常亮眼,单药治疗
NSCLC
的ORR为53.4%,中位PFS为13.1个月[8],
Divarasib
和
西妥昔单抗
联合治疗
KRAS G12C突变转移性结直肠癌
KRAS
G12C突变转移性结直肠癌1b期的ORR为62.5%[9]。最近轰动一时的
百利天恒
出海交易中,主角是
靶向EGFR×HER3的双抗ADC药物BL-B01D1
EGFR
×
HER3
的双抗ADC药物BL-B01D1,目前
BL-B01D1
正在开展全球多中心I期临床研究,以评估其在转移性或不可切除的NSCLC患者中的安全性和有效性。
BMS
选择这款药物,也正是看中了
肺癌
这个大蛋糕。据估计,在83%的原发性NSCLC肿瘤中观察到
HER3
表达,包括
EGFR突变的肿瘤
EGFR
突变的肿瘤,在
NSCLC
中,
HER3
表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关[10]。BL-B01D1可以靶向
EGFR
和
HER3
,有望解决耐药问题并提高活性。
HER3
的靶向药中还有
第一三共
的
HER3
ADC药物Patritumab deruxtecan也很有潜力,
Patritumab deruxtecan
处于临床3期。今年的WCLC会议上,
Patritumab Deruxtecan
治疗经治
EGFR
突变NSCLC患者的疗效和安全性的关键II期HERTHENA-Lung01研究取得积极结果:截至2022年11月21日,cORR为28.4%,中位DoR为6.0个月,中位PFS为5.5个月,中位OS为11.9个月[11]。在基线时未照射脑转移的患者中(n=30),根据CNS RECIST通过BICR确认的CNS ORR为36.7%(95%CI,19.9%-56.1%;10/30完全缓解,1/30部分缓解)[11]。04小结重磅炸弹频出的
肺癌
药物赛道,其市场期待值已拉满,全球药企争夺战即将缓缓拉开序幕,拭目以待。参考文献1.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/us-fda-approves-
tagrisso
-as-1st-line-treatment-for-EGFR-mutated-non-small-cell-lung-cancer.html#!2.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/
tagrisso
-plus-chemotherapy-reduced-risk-disease-progression-brain-42-percent-patients-egfr-mutated-advanced-lung-cancer-brain-metastases-baseline.html3.https://www.jnj.com/new-data-from-phase-3-papillon-study-show-rybrevant-
amivantamab
-vmjw-plus-chemotherapy-resulted-in-60-percent-reduction-in-risk-of-disease-progression-or-death-in-patients-with-previously-untreated-egfr-exon-20-insertion-mutation-positive-non-small-cell-lung-cancer4.https://www.jnj.com/landmark-phase-3-mariposa-study-shows-rybrevant-
amivantamab
-vmjw-plus-
lazertinib
-resulted-in-30-percent-reduction-in-risk-of-disease-progression-or-death-compared-to-
osimertinib
-in-patients-with-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer5.https://www.jnj.com/phase-3-mariposa-2-study-shows-rybrevant-
amivantamab
-vmjw-plus-chemotherapy-given-with-or-without-
lazertinib
-reduced-risk-of-disease-progression-or-death-by-56-and-52-percent-respectively-in-patients-with-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-who-progressed-on-or-after-osimertinib6.
BLU-945
monotherapy and in combination with
osimertinib
(OSI)in previously treated patients with advanced EGFR-mutant(EGFRm)NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study.|Journal of Clinical Oncology(ascopubs.org)7.Amanda R.Moore,Scott C.Rosenberg,Frank McCormick2 and Shiva Malek,RAS-targeted therapies:is the undruggable drugged?Nat Rev Drug Discov.2020 Aug;19(8):533-552.8.Adrian Sacher,M.D,et.al,Single-Agent Divarasib(
GDC-6036
)in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation,N Engl J Med 2023;389:710-7219.Jayesh Desai et.al,Divarasib plus
cetuximab
in KRAS G12C-positive colorectal cancer:a phase 1b trial,Nature Medicine(2023)10.药时代:谁能解决奥希替尼耐药问题11.H.A.Yu,et al.
Patritumab Deruxtecan
(
HER3-DXd
)in EGFR-Mutated NSCLC Following EGFR-TKI and Platinum-Based Chemotherapy:HERTHENA-Lung01.2023 WCLC OA05.03.声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八斤转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
AstraZeneca PLC
Johnson & Johnson
Roche Holding AG
[+6]
适应症
肺部疾病
肺癌
直肠癌
[+6]
靶点
EGFR
c-Met
EGFR T790M
[+5]
药物
甲磺酸奥希替尼
埃万妥珠单抗
赛沃替尼
[+8]
标准版
¥
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