ASCO2024观察：IO+ADC，或将成为肿瘤免疫的发展主线

2024-06-12

自2014年，首款PD-(L)1单抗获批上市以来，单抗药物成为肿瘤治疗的基石，但在使用单药免疫疗法治疗时，仅20%-30%的患者对PD-(L)1抑制剂具有持久生存优势的完全应答。因此，肿瘤免疫疗法（IO, Immuno-Oncology）与其他治疗方式进行联合以提高临床获益成为大势所趋，而其中，ADC凭借“精准靶向化疗”的优势，正显示出与IO联用的潜力。 IO+ADC也成为今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的热点之一，吉利德、默沙东/科伦博泰、第一三共/阿斯利康、乐普生物等药企均公布了多项临床试验数据，其中Trop2 ADC+IO、EGFR ADC+IO联合治疗方案取得了积极疗效。全球临床III期的IO+ADC项目资料来源：兴业证券，作者整理 Trop2 ADC+IO 人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种在多种不同肿瘤中广泛表达的糖蛋白，涉及多个细胞内信号通路，包括介导癌细胞增殖、迁移和侵袭的MAPK/PI3K/AKT通路，在乳腺癌、胃癌和卵巢癌中，TROP2的过度表达与肿瘤生长加速和不良预后相关，因此TROP2已成为肿瘤药物研发的重要靶点。目前，吉利德的戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）已获批上市，用于治疗经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌 HER2-转移性乳腺癌患者。此外，全球约有20多款在研靶向TROP2的ADC药物，阿斯利康/第一三共的Dato-Dxd，科伦博泰/默沙东的SKB264已处于上市申请阶段。 TROP2联合PD-(L)1在多个肿瘤适应症中表现出疗效提升。阿斯利康/第一三共、吉利德、科伦博泰/默沙东已开启多项TROP2 ADC联合PD-(L)1治疗非小细胞肺癌、乳腺癌临床研究并在今年的ASCO会议上公布了相关的临床研究进展。第一三共公布了Ib期研究在晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价Dato-DXd联合帕博利珠单抗（K药）±含铂化疗的亚组分析结果：全人群患者的ORR达52%，DCR达到88%，中位PFS达11.1个月。作为非小细胞肺癌的一线疗法，无论患者的PD-L1表达水平，Dato-Dxd+K药、Dato-Dxd+K药+含铂化疗的治疗方案都显示出了持久的抗肿瘤活性。 Dato-DXd+K药±铂类化疗一线治疗非小细胞肺癌疗效资料来源：参考资料【4】吉利德正在开展一项评估SG+K药±铂类化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌疗效的II期临床研究，吉利德在本次ASCO会议上公布了队列A（既往未接受过系统性治疗的转移性非小细胞肺癌患者，驱动基因阴性且PD-L1表达水平≥50%）相关疗效数据：SG联合K药，在PD-L1高表达的患者中，ORR达67%，中位PFS为13.1个月。 SG+K药联合方案治疗转移性非小细胞肺癌疗效资料来源：参考资料【5】此外，吉利德在此次大会上还公布了一项评估SG联合K药治疗HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌疗效的II期临床研究。数据显示，相比K药单药，接受SG联合K药治疗的患者的PFS和OS均呈现出延长趋势。在PD-L1阳性、HR+/HER2-的转移性乳腺癌 PD-L1阳性、HR+/HER2-的转移性乳腺癌患者亚组中，中位无进展生存期延长了4.4个月，中位生存期延长了6个月。科伦博泰在2024年的ASCO大会上公布了SKB264联合KL-A167（PD-L1单抗）治疗晚期非小细胞肺癌的2期临床研究初步结果。此项研究纳入了未经治疗的晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者。研究包括队列1A（接受SKB264 5mg/kg Q3W+KL-A167 1200mg Q3W治疗）和队列1B（接受SKB264 5mg/kg+ KL-A167 900mg Q2W治疗），队列1A的ORR达48.6%，队列1B的ORR达77.6%。此外，科伦博泰还将针对SKB264 Q2W开展进一步研究。一项评估SKB264 Q2W联合K药对比K药单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌 PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性的3期研究正在进行中。队列1B治疗效果情况资料来源：参考资料【6】此外，今年4月，科伦博泰/默沙东已启动SKB264联合K药治疗不可切除的、局部晚期或转移性HR+/HER-乳腺癌临床III期研究。 EGFR ADC EGFR ADC+IO EGFR（epidermal growth factor receptor, 表皮生长因子受体）的异常激活或过度表达与多种肿瘤的发生和疾病进存在密切关联。目前，全球唯一获批的EGFR ADC药物是Rakuten Medical公司研发的Cetuximab saratolacan，用于治疗头颈癌。研发进展紧随其后的是乐普生物的MRG003以及百利天恒的EGFR×HER3双靶ADC BL-B01D1，目前均处于III期临床中，前者用于治疗鼻咽癌和头颈鳞癌，后者用于治疗鼻咽癌、非小细胞肺癌等。除此之外，默克，阿斯利康，石药，复宏汉霖均有在研EGFR ADC EGFR ADC药物，大多处于临床I期阶段。 2024年ASCO年会上，乐普生物公布了EGFR ADC MRG003 EGFR ADC MRG003联合PD-1单抗普特利单抗 PD-1单抗普特利单抗治疗PD-1+化疗经治的鼻咽癌以及未经全身性治疗的头颈癌的临床I/II期数据，数据显示，相比MRG003单药使用，联合用药将进一步提升疗效，具体来看：截至2024年1月30日，共纳入33名患者，其中包括23名鼻咽癌患者（I期：9名；II期：14名）以及7名头颈癌患者（I期：1名；II期：6名）。在9名疗效可评估的、接受PD-1加铂类化疗的一线治疗后EGFR阳性的鼻咽癌 EGFR阳性的鼻咽癌患者中，2名患者达到完全缓解，5名患者达到PR及2名患者达到SD，ORR及DCR分别为77.8%和100%。此前，MGR003单药治疗鼻咽癌的II期临床数据显示，2.3mg/kg剂量组中，在29例疗效可评估的患者中，ORR为55.2%，DCR为86.2%，mDoR为6.8个月，mPFS未成熟。在5例疗效可评估的、未接受过系统治疗的头颈癌患者中，3名患者达到PR以及1名患者达到SD，ORR及DCR分别为60%和80%。MGR003单药治疗头颈癌的II期临床数据显示，针对PD-(L)1抗体耐药患者，2.3mg/kg剂量组中，主要研究终点ORR为43%，次要研究终点DCR为86%，mPFS为4.2个月，mOS为11.3个月。 IO+ADC正在开启肿瘤免疫的新时代。后期，预计将有更多的IO+ADC治疗方案临床数据将披露，疗效确定性也将进一步加强，IO+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的发展主线，多个肿瘤适应症的一线方案或将从IO演变为IO+ADC。此外，值得注意的是，中国药企在次轮IO+ADC浪潮中占据重要地位。四大PD-(L)1巨头：BMS的O药（Nivolumab）、默沙东的K药（Pembrolizumab）、罗氏的T药（Atezolizumab）以及阿斯利康的I药（Durvalumab），能够与这四大单抗药物联用的ADC药物势必将拥有广阔的市场前景。国内企业在自主研发外，通过与PD-(L)1巨头企业授权合作研发ADC药物以获得与明星单抗产品联用的先机。例如，科伦博泰与默沙东合作，百利天恒与BMS达成合作，康诺亚与阿斯利康达成合作。参考资料《ADC引领治疗变革，IO+ADC潜力巨大》，兴业证券，2024年2月乐普生物官网： https://tc.lepubiopharma.com/upload/listedco/listconews/sehk/2024/0524/2024052400069_c.pdf 乐普生物官网：乐普生物 MRG003 头颈癌、鼻咽癌临床获积极数据https://www.lepubiopharma.com/new/202.html Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): Subgroup analysis from TROPION-Lung02. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232875 Sacituzumab govitecan (SG) + pembrolizumab (pembro) in first-line (1L) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) with PD-L1 ≥ 50%: Cohort A of EVOKE-02 https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8592 Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in combination with KL-A167 (anti-PD-L1) as first-line treatment for patients with advanced NSCLC from the phase II OptiTROP-Lung01 study. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8502