ASCO 2024：国产ADC临床数据巡礼

2024-06-04

当ADC的风起云涌让整个医药领域为之振奋时，我们似乎也并不意外地在其中发现中国人让每一个热门领域“卷”起来的自带属性，尤其在第一三共在HER2靶点制霸全场之后，至少超过20家中国企业的HER2 ADC正处在临床阶段，又让人想起不久前PD-1“百家”争鸣的盛况。然而，与此前单纯的“Follow”、乃至于遥遥落后的“Slow Follow”不同，这次在ADC领域我们悄然发现，在一些HER2或TROP2以后的新靶点上，竞争的最前沿已经开始出现中国企业的身影，在这一波对“First-in-class”和“First-in-indication”的角逐中成为主要玩家，有望为下一代ADC产品注入中国力量。在刚刚开幕的2024年ASCO年会上，这些来自中国药企的ADC管线纷纷展示了临床数据，让我们感受一下来自东方大国的震撼。 01 宜联生物：HER3 ADC 宜联发布了与BioNTech合作开发的YL-202（BNT-326）的一期临床数据，共入组了55例末线EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌患者，在可评估疗效患者中，mPFS为6.0个月、9个月PFS比例为35.6%，mDOR为5.8个月，ORR为42.3%、DCR为94.2%。我们再细看爬坡的各剂量组：从起步的0.5mpk就已经体现出显著疗效，3例中就有1例PR，而且还是肿瘤缩小近60%；到3mpk疗效已经非常惊艳，10例中有1例CR和5例PR，ORR高达60%，这已经远高于第一三共的U3-1402在NSCLC和HR+/HER2- BC HER2- BC临床中展现出的29.8%和30.1%的ORR。从疗效持续时间来看，绝大部分 2.0和3.0mpk 剂量组的患者仍在持续给药中，随访时间已普遍跨过7个月大关，也远高于U3-1402申请上市的DOR和PFS数据。同时，我们也可以看到YL-202对NSCLC和BC的有效性都还不错，这也给后续开发奠定了更大的空间，特别是考虑到U3-1402是以NSCLC为主要开发方向。安全性方面，主要是血液毒性，DLT出现在最高剂量组；在3.0mpk及以下的剂量组都还可以接受，并未出现因TRAE而导致脱落或死亡的案例；因在高剂量组出现了死亡案例，故未来的临床开发也会在4.0mpk以下剂量，根据目前的临床观察来看也应能提供足够的治疗窗口。 02 康诺亚、信达、礼新、德琪：Claudin18.2 ADC 康诺亚发布了与AZN合作开发的CMG-901（AZD-0901）的一期临床数据，共入组了113例胃癌和胃食管结合部肿瘤患者，中位接受2线治疗、包括74%接受过PD-(L)1，分别给药2.2/2.6/3.0mpk Q3W。在89例可评估疗效的CLDN 18.2高表达患者中，三个剂量组整体cORR为35%、cDCR为70%，而其中较低的2.2mpk剂量组反而响应率较高、cORR为48%；三个组的mPFS分别为4.8/3.3/9.9个月（这里3.0mpk表现非常突出），而mOS分别为11.8/11.5/11.1个月就比较平均。安全性方面，各剂量组整体的三级以上TRAE发生率为55%，其中导致停药和死亡的比例分别为8%和1%。礼新发布了与BMS合作开发的LM-302的1/2期临床数据，两个阶段共入组了135例三线胃癌和胃食管结合部肿瘤患者，剂量探索从0.2-2.8mpk Q3W或1.8-2.0 mpk Q2W，最终将后续开发剂量定在1.8mpk Q2W。有效性方面，在剂量扩展阶段36例3L+ GC/GEJC GC/GEJC患者中，有11例PR和16例SD，ORR为30.6%、DCR为75.0%，mPFS为7.16个月，OS尚未成熟、6个月OS比例为95.0%。安全性方面，主要毒性仍是血液相关，三级以上TRAE包括中性粒细胞减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）等。信达发布了IBI-343的一期临床数据，共入组了35例CLDN18.2高表达（≥40%）的患者（1例是剂量爬坡、34例是剂量扩展），有28例胰管腺癌和7例胆管癌，中位接受过2线治疗，分别给药6/8mpk Q3W。有效性方面，在25例可评估疗效的患者中，有7例PR（5 PDAC和2 BTC），ORR为28.0%、DCR为80.0%；在13例CLDN18.2表达≥60%的患者中，6mpk能带来5例PR，ORR为38.5%、DCR为84.6%。安全性方面，三级以上TRAE发生率为25.7%，因TRAE导致中断和停药比例分别为20.0%和2.9%，无TRAE导致的死亡，主要毒性以血液相关为主。德琪公布了ATG-022的一期临床剂量爬坡阶段数据，剂量计划从0.3爬到3.6mpk Q3W，目前共入组了10例实体瘤患者，最高爬到2.4mpk。在小样本中（目前仅7例胃癌患者、其中3例为CLDN18.2阳性）展现出初步有效性，有1例在0.9mpk产生SD且维持6个月以上，有1例在1.8mpk产生PR，有1例在2.4mpk产生CR且CLDN18.2表达为阴性。安全性方面，10例患者中有8例出现TRAE、其中3例是三级以上（0.9/1.8/2.4mpk各有1例），主要是恶心、呕吐和食欲下降，尚未出现DLT。 03 乐普：EGFR ADC 乐普公布了MRG-003的1/2期临床数据，两个阶段共入组了33例头颈鳞癌和鼻咽癌等患者，分别每三周一次给药1.5-2.3mpk的MRG-003病联用3.0mpk的普特利单抗（PD-1）。整体展现出一定有效性，在27例可评估疗效的患者中，ORR为63.0%、DCR为88.9%。而对于EGFR阳性的患者则有效性更好，9例EGFR阳性且经历过1L PD1+铂类化疗的NPC患者中，有2例CR和5例PR，ORR为77.8%、DCR为100%；5例EGFR阳性且未经过全身治疗的SCCHN患者中，有3例PR，ORR为60%、DCR为80%。安全性方面，三级以上TRAE发生率为12%、主要是白细胞减少和高血钾症，且在2.3mpk剂量出现DLT、因而后续二期剂量定在2.0mpk。 04 明慧医药、豪森：B7H3 ADC 明慧公布了MHB-088C的1/2期临床数据，共入组了60例实体瘤患者，剂量爬坡包括0.8/1.6/3.0mpk Q2W和3.0/4.0mpk Q3W。有效性方面，在可评估疗效的12例患者中，出现5例PR，ORR为41.7%、DCR为91.7%；其中3例SCLC患者全部PR、都在第一次肿评即观察到，且有2例都是在1.6mpk Q2W的较低剂量组出现，并且未出现明显的血液毒性。安全性方面，在4.0mpk Q3W剂量出现血小板和中性粒细胞减少的DLT，因而MTD定为3.0mpk Q3W，三级以上TRAE包括中性粒细胞减少（33.3%）、淋巴细胞减少（30%）、白细胞减少（26.7%）、血小板减少（23.3%）、贫血（15%）等，未出现ILD。豪森公布了HS-20093 HS-20093的一期临床数据，共入组了56例广泛期小细胞肺癌患者，中位已接受2L治疗，包括全部接受过铂类加依泊托苷化疗、73.2%接受过免疫治疗，在剂量扩展阶段给药8.0或10.0mpk Q3W。有效性方面，在可评估疗效的52例患者中，8.0mpk与10.0mpk剂量组的ORR分别为58.1%和57.1%、DCR分别为80.6%和95.2%，8.0mpk组的mPFS为5.6个月、mDOR为4.3个月，10.0mpk的PFS和DOR尚不成熟。安全性方面，三级以上TRAE包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血等典型的血液毒性。结语在习惯了多年以来中国创新药的“跟随”人设之后，我们终于在ADC领域第一次看到成批的来自中国药企的品种站到了舞台中央，在DS-8201 DS-8201开启的新一代ADC赛道上，大幅拉近了与海外同行之间的距离。在HER2以后的新一批ADC靶点上，中国药企甚至已经处于反超的位置上。例如HER3靶点，宜联不仅在早期展现出相比同靶点竞品近乎压倒性的数据表现，而且在研发进度上有望冲击全球领头羊第一三共（甚至在部分适应症还有望超越）；又如CLDN18.2靶点，尽管竞争相对激烈，但未来最终胜出者也很有可能从中国玩家中产生。凡此种种，无不体现了中国药企的竞争力伴随ADC大潮的迅速崛起，科伦、宜联等这一领域的佼佼者，都已经成为全球医药行业里不可或缺的中国力量。 BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？