23年财报 | Wegovy暴涨420%，司美格鲁肽大卖211亿美元，诺和诺德市值破5000亿美元

2024-02-01

财报临床3期专利到期

来源：药渡撰文：五月编辑：维他命1月31日，诺和诺德发布2023年财报，诺和诺德销售额以丹麦克朗计算增长了 31%，按固定汇率计算增长了36%（以下无特殊说明都是按固定汇率计算），达到 2323亿丹麦克朗（约336.8亿美元，1丹麦克朗=0.145美元，下同）。糖尿病和肥胖症护理赛道的销售额增长了42%，达到2151亿丹麦克朗（约311.9亿美元），主要是由于GLP-1糖尿病销售额增长了52%和肥胖护理增长了154%所推动。罕见病销售额下降了15%，反映了制造业产出的减少。01当红司美格鲁肽藏隐忧2023年是诺和诺德大丰收的一年，全年股价大涨约60%，这主要得益于司美格鲁肽。2023年司美格鲁肽总营收1458.11亿丹麦克朗（约211.4亿美元），占诺和诺德2023年总营收的63%，其中：降糖针Ozempic营收957.18亿丹麦克朗（138.8亿美元），同比增长66%；口服降糖药Rybelsus营收187.5亿丹麦克朗（27.2亿美元），同比增长71%；减肥针Wegovy销售额313.43亿丹麦克朗（45.4亿美元），同比上涨420%（图1）[1]。减肥药大涨420%可见需求很大，而且摩根士丹利据市场需求估算，到2030年，肥胖药物的市场规模预计超过540亿美元，有望超过PD-1/PD-L1成为全球市场规模最大的药品，司美格鲁肽市场前景广阔。图1. 诺和诺德糖尿病和肥胖领域主要产品销售额2024年1月26日，司美格鲁肽口服制剂被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于成人2型糖尿病治疗，成为国内首个获批上市的口服GLP-1受体激动剂，有助于司美格鲁肽销售额进一步提升。司美格鲁肽最早是用作降糖，后因优异的减重效果而举世闻名，截止目前，司美格鲁肽临床上开展了三百多项的试验，如研究司美格鲁肽单药治疗或与其它药物包括二甲双胍/其他口服药/胰岛素联合治疗效果的SUSTAIN临床III期试验（图2），显示司美格鲁肽单药优异的降糖减重效果[2]。图2. SUSTAIN临床III期试验结果除此之外，司美格鲁肽还在临床上开展了OASIS、STEP、PIONEER、PIONEER PLUS、EVOKE和SELECT等系列试验，探索其在糖尿病、肥胖症、阿尔兹海默症、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等疾病中的作用。2023年10月10日，诺和诺德宣布司美格鲁肽用于治疗合并肾功能不全二型糖尿病患者和慢性肾病的三期临床FLOW由于疗效优异提前终止[3]。FLOW临床提前宣告成功，明显超出了市场的预期，进一步提升了司美格鲁肽抢夺药王的竞争力。不过司美格鲁肽虽好，但也面临“内忧外患”的局势，内有专利到期的问题，如Ozempic、Rybelsus和Wegovy在中国的专利将于2026年到期（图3），外有礼来的替尔泊肽这个强劲的对手[4]。图3. 诺和诺德糖尿病和肥胖领域主要产品专利到期情况对此，诺和诺德继续开发高剂量口服司美格鲁肽和司美格鲁肽复方制剂。对策01开发高剂量口服司美格鲁肽司美格鲁肽的一项PIONEER PLUS研究结果显示：14、25和50mg口服司美格鲁肽分别使糖化血红蛋白（HbA1c）降低1.5%、1.9%和2.2%，使体重下降4.5kg、7kg和9.2kg，高剂量的司美格鲁肽效果更好，如果这个剂型获批，司美格鲁肽可能会占据更多市场份额（图4）[2]。图4. 25mg和50mg口服司美格鲁肽显示更好的降糖减重效果对策02开发司美格鲁肽复方制剂诺和诺德开发了司美格鲁肽的复方制剂，包括CagriSema和IcoSema，其中IcoSema是超长效每月一次复方制剂。CagriSemaCagriSema是由司美格鲁肽和胰淀素类似物Cagrilintide组成的的复方合剂，IcoSema是由司美格鲁肽与基础胰岛素依柯胰岛素（insulin icodec）以固定比例组成的联合制剂。此前，CagriSema的一项临床II期结果显示：CagriSema注射液（司美格鲁肽2.4mg和Cagrilintide 2.4mg组成）减重和降糖效果均优于司美格鲁肽2.4mg组或cagrilintide 2.4mg组（图5）。图5. CagriSema的临床II期结果2023年11月14日，诺和诺德在Clinicaltrials.gov网站上注册了CagriSema与替尔泊肽头对头对照用于减肥的III期临床试验，正面直对礼来的减肥药替尔泊肽。IcoSema2024年1月8日，诺和诺德公布了每周一次的IcoSema的COMBINE 3 3a期试验的顶线结果。COMBINE 3是一项为期52周的开放标签靶向治疗试验，比较了每周一次的 IcoSema与每天一次的甘精胰岛素U100和门冬胰岛素（每天在进餐时间注射2-4 次）在679名每日基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中，联合或不联合口服降糖药物的疗效和安全性。研究结果显示：从总体基线HbA1c为8.30%开始，每周一次的IcoSema组HbA1c降低了1.47 %，而对照组HbA1c降低了1.40%。此外，从基线体重85.8 kg开始，接受 IcoSema治疗的患者在体重变化方面取得了显著地降低，IcoSema组减轻了3.6 kg，而对照组增加了3.2 kg（图6）[5]。图6. COMBINE 3试验结果02多条心血管管线齐发除了糖尿病和肥胖领域，诺和诺德也在积极布局心血管领域管线，包括司美格鲁肽、CagriSema、Ziltivekimab和Ocedurenone等（图7）。图7. 诺和诺德心血管领域研发管线司美格鲁肽2023年8月8日，诺和诺德公布了司美格鲁肽的SELECT心血管试验的主要结果：长达5年的随访时间内，接受每周2.4 mg司美格鲁肽在超重或肥胖并确诊心血管疾病（CVD）患者中，使主要不良心血管事件（MACE）风险降低了20%（图8）。图8. 司美格鲁肽的SELECT心血管试验结果ZiltivekimabZiltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的同类首创IL-6抗体，凭借延长半衰期的技术，ziltivekimab被设计成每月皮下注射一次，2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，将Ziltivekimab收入囊中。此前，ziltivekimab的一项临床2b期RESCUE试验结果显示，ziltivekimab三个不同剂量7.5mg、15mg和30mg都显示出降低炎症标志物超敏C反应蛋白（hsCRP）水平（图9），该药有潜力成为第一个能够降低伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和炎症的CKD患者主要心血管不良事件风险的疗法。图9. ziltivekimab临床2b期RESCUE试验结果Ziltivekimab目前正在进行III期ZEUS试验，预计2024年得到结果，同时计划在临床上开展一系列III期试验，包括HERMES、功能研究和ARTEMIS等，验证其在不同心血管疾病人群中的获益情况（图10）[6]。图10. Ziltivekimab的结构和III期试验03攻城罕见病诺和诺德在罕见病板块也有管线布局，主要分布在血液病领域与内分泌失调领域，如TFPI抗体concizumab、LDHA siRNA Nedosiran和靶向FIXa/FX双抗Mim8等（图11）。图11. 诺和诺德罕见病领域研发管线Concizumab是由诺和诺德研发的一种皮下注射的抗组织因子途径抑制物（TFPI）抗体，通过结合TFPI促进凝血酶生成和凝块形成，实现所有血友病类型的止血（图12）。图12. Concizumab作用机制此前，Concizumab一项III期Explorer 7试验结果显示，在使用抑制剂的血友病A或B患者中，预防性使用Concizumab组的年化出血率（ABR）低于未预防组。具体结果如下：concizumab预防治疗的中位ABR为0，而按需治疗组为9.8；concizumab预防治疗的估计平均ABR为1.7，而按需治疗组为11.8；对于接受concizumab预防治疗的患者，64%的患者在第2组中有0次出血（图13）。图13. Explorer 7试验结果在2023年的国际血栓与止血学会年会（ISTH）上，诺和诺德公布了Concizumab的III期Explorer 8临床试验数据：Concizumab使血友病A患者的自发性和创伤性出血减少了86%，血友病B患者的自发性和创伤性出血减少了79%（图14）[7]。图13. Explorer 8试验结果2023年3月，Concizumab在加拿大获批用于治疗青少年和成人（12岁或以上）患有 FIX抑制剂并需要常规预防以预防或减少出血发作频率的血友病B患者。诺和诺德已于2022年8月向FDA提交了concizumab的生物制品许可申请（BLA），然而2023年4月份，FDA对此BLA发出了完整回复函（CRL），FDA要求其提供额外的与患者相关的监测和给药信息，以确保concizumab按预定方案给药。此外，诺和诺德还需要提交额外的concizumab生产过程材料文件。想必诺和诺德会将Explorer 8试验结果作为补充材料，继续向FDA提交concizumab的上市申请。小结司美格鲁肽仍然是诺和诺德最重磅的明星产品，是下一代“药王”的有力争夺者，诺和诺德未雨绸缪，积极开发高剂量司美格鲁肽口服制剂和司美格鲁肽复方制剂。不止步于糖尿病和肥胖领域，诺和诺德也在踏足心血管疾病和罕见病等领域，展望2024年，按固定汇率计算，诺和诺德预计销售额增长18-26%，营业利润增长预计为21-29%（以丹麦克朗计算的销售额和营业利润增长预计将分别比固定汇率低1个百分点和2个百分点）。参考文献（可上下滑动）：1.Novo Nordisk's sales increased by 31% in Danish kroner and by 36% at constant exchange rates to DKK 232.3 billion in 20232.Novo Nordisk –a focused healthcare company Investor presentation Full year 20233.Novo Nordisk will stop the once-weekly injectable semaglutide kidney outcomes trial, FLOW, based on interim analysis4.Novo Nordisk Annual Report 20235.COMBINE 3 phase 3a trial successfully completed with once-weekly IcoSema demonstrating non-inferior reduction in HbA1c versus daily basal-bolus treatment (insulin glargine U100 and insulin aspart) in people with type 2 diabetes6.Novo Nordisk –a focused healthcare company Investor presentation First six months of 20237.Explorer8: Study of concizumab in people living with haemophilia without inhibitors专栏作者五月药物化学硕博，国外博士后，现从事药物研发工作，热爱医药行业，愿与各位同行互相学习、进步，共同见证创新药的发展。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！难溶性药物增溶策略之基于环糊精的包合物开发当ADC遇上铂耐药卵巢癌，会擦出怎样的火花？GLP-1减肥药：2024年将迎来“飞龙在天”还是“亢龙有悔”？