首款！百时美施贵宝「氘可来昔替尼」国内获批上市，开启 TYK2 抑制剂的星辰大海

2023-10-19

临床3期引进/卖出上市批准

今日，NMPA 发布公告，百时美施贵宝（下称 BMS）的 TYK-2 变构抑制剂「氘可来昔替尼 TYK-2 变构抑制剂「氘可来昔替尼」获批上市，用于治疗适合系统治疗或光疗的成人中重度斑块状银屑病。氘可来昔替尼是当前全球首个且唯一一个获批的 TYK-2 变构抑制剂。在本次批准之后，也成为同靶点国内首款，为银屑病患者提供了有竞争力的新疗法。截图来自：NMPA 官网TYK-2 靶点受到国内外多家药企的追捧。去年 12 月，武田就以 40 亿美元首付款、高达 60 亿美元的总金额，引进了 Nimbus 公司的临床 II 期 TYK-2 抑制剂。辉瑞也对这一靶点展开了相应布局，国内诺诚健华、百济神州等公司也有相应新药在研。以 BMS 的氘可来昔替尼为代表，我们来看看 TYK-2 靶点的星辰大海。TYK-2：连接 IL-23-IL-17 轴的中心环节氘可来昔替尼 2015 年进入临床前管线，同年进入临床 I 期，2016 年进入临床 II 期，2018 年进入临床 III 期。2022 年 9 月 9 日，氘可来昔替尼获 FDA 批准用于成人中重度斑块状银屑病，同月 26 日于日本获批，同年 11 月于加拿大获批，12 月于澳大利亚获批，今年 3 月于欧盟获批。中国是全球第 6 个获批的国家。来自：参考文献 1从适应症角度看，斑块状银屑病（PsO）是一种慢性、复发性、系统性、免疫介导的炎症性皮肤病，可以影响患者生理及精神健康，劳动力及生活治疗。近 1/3 的 PsO 发展为银屑病关节炎（PsA）PsA），10%-40% 的患者初诊伴 PsA。现阶段，PsO 和 PsA 系统治疗手段包括生物制剂和口服小分子药，生物制剂通常需要通过静脉或者皮下注射给药，持续用药可能会出现继发性失效、免疫原性、安全性等风险。相比之下，小分子口服药较少具有此类风险，提供新的解决方案，在外用药和注射生物制剂之间搭建桥梁。传统口服小分子药（甲氨蝶呤、环孢素、阿维 A）或多或少因安全性问题不能长期使用；阿普米司特，靶向 PDE-4 的新型口服小分子靶向药，疗效也仍有上升空间；基于此，PsO 和 PsA 治疗急需一款疗效可靠、安全性良好的口服药，氘可来昔替尼顺势而生。从靶点来看，TYK-2 是 JAK 家族中发现的最早的成员，相比于 JAK1-3 介导广泛的系统作用，TYK-2 主要介导 I 型干扰素、IL-12、IL-23 三条信号通路转导，在 PsO 和 PsA 发生发展中扮演核心角色。I 型干扰素介导炎性反应，包括但不限于 DC 细胞活化、B 细胞抗体产生、Th1 和 Th17 细胞极化、抑制 Treg 功能，可能在斑块银屑病的起始发挥作用；IL-12 可以促进 Th1 细胞发展，Th1 细胞可以释放 TNF-a 和 IFN-r；IL-23 可以控制 Th17 和 Th22 细胞的增殖和存活，分别释放 IL-17 和 IL-22，介导角质形成细胞活化、表皮增生和组织炎症。来自：参考文献 1每条信号通路在 PsO 和 PsA 的发生发展中都扮演一定角色，但目前认为 IL-23-IL-17 轴是最为关键的信号轴，TKY-2 正是连接 IL-23 和 IL-17 的中心环节。在这一潜力靶点开发上诞生的氘可来昔替尼，是一种口服、选择性、TYK2 变构抑制剂，具有独特的作用机制，也具有潜在更优的安全性。既往获批的 JAK1-3 抑制剂都属于竞争性抑制剂，竞争结合 ATP 结合位点（活性结构域），容易误伤其它家族成员，产生脱靶毒性；不同的是，氘可来昔替尼作用于非 ATP 结合位点（TYK-2 的调节结构域，假激酶结构域），作用位点精准锁定在 TYK-2 上，避免了脱靶毒性。更好的选择性带来更好的安全性，结合良好的体外及临床数据，也成为首个没有黑框警告的 JAK 抑制剂。来自：参考文献 1围绕银屑病的 4 项关键 III 期临床氘可来昔替尼在 PSO 适应症上的主要市场获批，基于 4 项注册 III 期，包括 Global 的两项 III 期（PSO-1 和 PSO-2），中国人群代表的亚洲 III 期（PSO-3）和日本开展的注册单臂 PSO-4。在中国，其获批基于 PSO-3 研究。PSO-3 是一项随机、双盲、安慰剂对照、亚洲多中心 III 期，受试者按照 2:1 随机分配至氘可来昔替尼组或安慰剂组，探索氘可来昔替尼用于稳定性中重度斑块状银屑病患者的疗效和安全性，主要终点为双终点设计，氘可来昔替尼组 16 周 PASI75 和 sPGA0/1 比例。研究共纳入 220 例受试者，中国人群占比超过 80%；存在头皮、指甲和掌跖受累比例分别高达 93.2%、76.4% 和 23.2%；既往有近 1/3 的人群使用过生物制剂；基线 PASI 均值为 24.5 分，BSA 均值为 33.9%。即便针对如此难治人群，氘可来昔替尼疗效仍不负众望，16 周 PASI75 和sPGA0/1 分别为 68.8% 和 55.6%，显著优于安慰剂组，疗效可以维持稳定至 52 周；0-52 周没有报告恶性肿瘤、重大心血管事件、血栓或自杀意念相关不良事件，接受氘可来昔替尼治疗的患者，未发生有临床意义的血液学、血脂学和血液生化变化。PSO-1 是一项随机、双盲、安慰剂、阳性对照、全球多中心（含中国）III 期临床试验，受试者按照 2:1:1 随机分配至氘可来昔替尼组、阿普米司特组和安慰剂组，探索相比安慰剂/阿普米司特，氘可来昔替尼用于中重度成人斑块状银屑病的疗效和安全性，双主要终点设计，16 周氘可来昔替尼组 PASI75 和 sPGA 0/1 比例，关键次要终点包括 PASI90、PASI100、特殊部位疗效等。来自：参考文献 2分层因素：地域（美国/日本/中国/其它）、既往生物制剂使用情况、体重（≥90 kg and ＜90 kg）。纳入人群为 ≥18 岁中重度稳定性斑块状银屑病患者，中重度定义为基线 sPGA≥3 且 BSA≥10% 且 PASI≥12 分；统计学：拆分α、而后逐级检验，拒绝无效假设后终止检验；安全性和疗效评估点：大部分终点是在基线、1、2、4、8、12、16 周，而后每 4 周进行评估；PSSD 是患者每日电话回访报告。完成 52 周母研究的受试者自愿进入开放标签长期拓展研究（LTE）。研究开始时，中国市场阿普米司特尚未获批；因为中国和日本受试者体重较轻，故未这些地区未按照体重进行分层。来自：参考文献 2研究达到双主要终点及多项关键次要终点，相比安慰剂及阿普米司特，氘可来昔替尼可显著改善 16 周 PASI75 至 58.4%（versus 阿普米司特 35.1%）和 sPGA0/1 比例至 53.6%（versus 阿普米司特 32.1%）；疗效可以维持稳定至 52 周；氘可来昔替尼未对血液学、血脂学、以及血液生化产生有临床意义的影响；不良反应发生率与安慰剂组、阿普米司特组相似。来自：参考文献 3来自：参考文献 2PSO-2 研究是另一项 Global III 期，研究设计类似 PSO-1，但更为巧妙，对于 24 周达到 PASI75 的受试者研究进行了随机撤药再治疗的设计，回答临床常见问题，使用氘可来昔替尼达到 PASI75 后撤药后，疾病是否会复发，复发时间如何，以及复发后再治疗疗效如何。最新数据显示，氘可来昔替尼中位复发时间超过 28 周，可与二代生物制剂媲美，复发后再治疗近 90% 的患者可以重新达到 PASI75。生率与安慰剂组、阿普米司特组相似。PSO-4 研究则是在日本开展的注册单臂研究，不同的是，研究不仅纳入了斑块状银屑病患者，还纳入了少量的 GPP 和红皮病型银屑病，证实了氘可来昔替尼对不同类型银屑病均具有一定疗效。四项注册 III 期奠定氘可来昔替尼用于中重度斑块状银屑病口服靶向基石地位，完成四项注册 III 期的受试者可自愿进入为期 5 年长期拓展研究（PSOTYK-LTE）, 观察氘可来昔替尼长期疗效和安全性，最新 EADV 数据显示，氘可来昔替尼的疗效至少可维持至三年，为银屑病全程、长期管理提供坚实循证证据。氘可来昔替尼的星辰大海，不只 PSO围绕氘可来昔替尼，BMS 公司布局了大量的临床试验。PsO 仅仅是万里长征的第一步，后面还有 PsA、SLE 等适应症。截止 10 月 16 日，据 Insight 数据库显示，共 57 项临床研究，包括 12 项 III 期，13 项 II 期临床。12 项 III 期临床试验包括探索氘可来昔替尼用于中重度斑块状银屑病（6 项，PSO1-4/LTE 以及 1 项 12-18 岁儿童）、系统性红斑狼疮（2 项）、干燥综合征（1 项）、银屑病关节炎（2 项）等。13 项 II 期临床试验，包括探索氘可来昔替尼用于化脓性汗腺炎（HS）HS）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病关节炎（PSA）PSA）、全身性红斑狼疮（SLE）、斑秃（AA）等。其中针对斑秃的 II 期临床试验（登记号：NCT05556265）旨在探索相比安慰剂，氘可来昔替尼用于成年斑秃患者 24 周的疗效和耐受性，主要终点为 24 周 SALT 评分较基线变化以及安全性，研究于 2022 年 11 月 08 日完成首例受试者的入组工作，并于 2023 年 07 月 25 日完成所有受试者的入组工作，共纳入 90 例受试者，预计 2024 年底汇报结果。NCT05556265 历史时光轴截图来自：Insight 数据库网页版TYK-2 当然也有国内追随者在布局。据 Insight 数据库显示，国内当前有 10 款 TYK-2 抑制剂进入临床阶段，除 BMS 氘可来昔替尼外，诺诚健华同时布局的 ICP-488、 ICP-332 两款产品进展较快，目前均已进入 II 期临床阶段。此外，国产企业百济神州、益方生物、安锐生物等均有布局。*PS：只讨论该靶点高选择性抑制 TYK2 的在研产品，不包括 JAK1/TYK2、JAK3/TYK2 双分子抑制剂；国内进入临床阶段 TYK-2 抑制剂参考文献：[1] Martin G. Novel Therapies in Plaque Psoriasis: A Review of Tyrosine Kinase 2 Inhibitors. Dermatol Ther (Heidelb). 2023 Feb;13(2):417-435. doi: 10.1007/s13555-022-00878-9. Epub 2023 Jan 2. PMID: 36592300; PMCID: PMC9884727.[2] April W. Armstrong, MD, MPH, et al.Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo- controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial.[3] Armstrong AW, Gooderham M, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: Efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. J Am Acad Dermatol. 2023 Jan;88(1):29-39. doi: 10.1016/j.jaad.2022.07.002. Epub 2022 Jul 9. PMID: 35820547.免责声明：本文为外部作者投稿，仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。本文作者：小药怪编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！