与诺奖同行！2023年核酸药物领域十大新闻

2023-10-27

信使RNA核酸药物siRNA并购寡核苷酸

▎药明康德内容团队编辑10月初，诺贝尔生理学或医学奖花落mRNA疫苗领域，让我们见证了科学与医学的交汇，感受到生物医药行业的创新与突破。mRNA疫苗是核酸药物的一种。目前，核酸药物主要包括反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)、小干扰RNA(siRNA)、核酸适配体(RNA aptamer)及信使RNA(mRNA)等。其中，siRNA所涉及的RNA干扰技术也在2006年获得了诺贝尔生理学或医学奖，核酸药物近十几年来一直吸引着业界的关注。与在蛋白层面发挥药理作用的传统小分子化学药和抗体类药物不同,核酸药物高度依赖碱基互补配对原则参与基因转录和翻译过程,高效特异性地调控致病靶基因或靶RNA。核酸药物具有治疗效率高、药物毒性小、特异性强和应用领域广等突出优点，未来开发和应用前景广阔。2023已接近尾声，创鉴汇盘点了今年核酸药物领域的发展概况，并挑选了该领域发生的十大事件，按时间顺序排列，为大家展示2023年全球核酸药物领域动态，以供参考。核酸药物领域概况 2023年 # 药企瞄准核酸药物心血管/神经系统领域交易频发多个大型药企在核酸药物领域达成合作协议，如诺华、阿斯利康、罗氏、武田等。其中，潜在交易额最高的交易来自罗氏28亿美元与Alnylam达成的合作，用于开发潜在“best-in-class”高血压RNAi疗法。在心血管疾病领域，诺华与Ionis Pharmaceuticals也就降血脂ASO疗法的开发达成了合作。另一个交易频发、值得关注的领域为神经系统疾病领域。今年9月，武田与AcuraStem达成许可协议开发鞘内注射的ASO疗法，可在中枢神经系统中发挥强效抑制作用。同月，Ionis Pharmaceuticals与罗氏就治疗阿尔茨海默病和亨廷顿病开发两个未公开RNA靶向疗法的早期项目达成了协议。7月，诺华收购RNAi技术平台公司DTx Pharma，治疗神经系统疾病。# 早期融资回升，突破10亿美元根据创鉴汇不完全统计，2023年至今，全球核酸药物领域共发生76起融资，融资总额共21.7亿美元。核酸药物早期融资（A轮及A轮前）显示回暖迹象。超过一半（55%，42起）是早期融资事件；总融资金额比2022年提高了24%，达到10.8亿美元，有望超越2021年的融资水平。目前该领域单笔最高融资也来自早期——ReNAgade Therapeutics的超3亿美元A轮融资。由于核酸药物技术，特别是mRNA，在医药研究和治疗领域的不断创新和应用，投资者可能更加看好早期新锐公司的发展前景。核酸药物领域十大新闻 2023年 NEWS两轮融资近亿美元！中国新锐推进mRNA药物和癌症疫苗研发入选理由：中国该领域年度最大融资2月，嘉晨西海（Immorna）宣布完成近亿美元A+和A++轮融资。嘉晨西海专注于基于RNA技术开发生物疗法和疫苗。公司已有成熟的非复制mRNA及自复制srRNA双技术平台，配合不同管线需求，设计有多种RNA组件，可实现不同组件间模块化拼接组合。公司通过自复制srRNA骨架设计实现了对蛋白表达量、表达时间及免疫原性的三重可量化调控。目前，公司两套技术平台均有产品进入临床阶段。5月，嘉晨西海宣布，在针对srRNA疫苗JCXH-105的首次人体（FIH）1期多中心研究中，已完成首例患者给药。JCXH-105是一种正在开发用于预防带状疱疹的自我复制RNA（srRNA）疫苗。JCXH-105代表了嘉晨西海首个针对潜伏病毒引起的感染的研究性疫苗。NEWSModerna与IBM达成合作！创新量子力学应用于mRNA药物入选理由：两大科技龙头火花碰撞4月，Moderna和IBM宣布达成一项合作协议，根据该协议，Moderna将探索包括量子计算和人工智能在内的下一代技术，以推进和加速mRNA疗法的研究。Moderna发言人指出这是一项为期五年的协议。Moderna将参加IBM量子加速器项目（IBM Quantum Accelerator program）和IBM量子网络（IBM Quantum Network）。根据协议，IBM将提供量子计算系统的访问权限，以及提供专业知识帮助Moderna探索由量子技术驱动的生命科学领域的前沿应用。此外，Moderna与IBM的协议还包括投资生成性AI（generative AI）以改进产品设计。Moderna和IBM的科学家将应用MoLFormer，这是一种AI基础模型，可帮助科学家预测分子的性质，进而有助于了解潜在mRNA药物的特性。NEWSFDA加速批准ASO疗法Qalsody上市！入选理由：“渐冻症”迎来首款创新疗法4月，美国FDA宣布，加速批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody（tofersen）上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化（SOD1-ALS）SOD1-ALS）。这是FDA批准治疗遗传性ALS的首款疗法。这也是首款基于生物标志物加速批准的ALS疗法。这一批准不但为具有SOD1突变的ALS患者带来了具有针对性的疗法，对基于生物标志物加速神经退行性疾病的疗法开发也具有重要意义。Tofersen是一种反义寡核苷酸药物，它可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以9：0的投票结果，支持基于生物标志物变化，加速批准tofersen治疗SOD1-ALS SOD1-ALS患者。NEWS阿尔茨海默病RNAi疗法首获人体概念验证入选理由：RNAi神经系统递送取得重要突破4月，Alnylam和再生元（Regeneron）公司宣布，其在研RNAi疗法ALN-APP APP在首个人体临床试验中获得积极中期结果。ALN-APP APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（CAA）。试验结果显示，ALN-APP APP不但表现出良好的安全性和耐受性，而且将单剂治疗快速持久降低脑脊液中与APP相关的生物标志物，最高剂量治疗降低幅度可高达90%。新闻稿指出，这一结果为Alnylam将RNAi递送到中枢神经系统（CNS）的C16技术平台提供了人体概念验证，有望打开RNAi疗法治疗多种神经退行性疾病的大门。目前获批的RNAi疗法均靶向肝脏，将RNAi疗法递送到肝脏以外的其它组织仍然是业界需要解决的问题。NEWS《自然》：BioNTech癌症疫苗产生持久抗癌免疫反应入选理由：mRNA疫苗挑战癌症之王5月，《自然》发表的早期临床试验结果显示，BioNTech公司旗下一款基于mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗autogene cevumeran（又名BNT122，RO7198457），与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用，显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间。这一研究再次显示了mRNA癌症疫苗的抗癌潜力。Autogene cevumeran是基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗，它可以编码数十种新抗原，旨在激发人体针对肿瘤细胞产生更为全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。16名接受癌症疫苗治疗的患者中有8人（50%）产生了T细胞反应，接种后，这种癌症疫苗显示出持续的免疫持久性。在手术后长达2年的时间里，这些T细胞仍旧持续存在，在全血T细胞中占比高达2.5%。NEWSReNAgade完成超3亿美元A轮融资入选理由：全球该领域年度最大融资5月，ReNAgade Therapeutics宣布完成超3亿美元A轮融资，本轮融资由MPM BioImpact和F2 Ventures领投。ReNAgade是一家专注开发RNA疗法的公司。ReNAgade构建了一个全面且互补的平台，该平台结合其专有的递送技术，包括新型脂质纳米颗粒（LNPs），以及广泛基于RNA的编码、编辑和基因插入工具。ReNAgade旨在通过使RNA药物能够递送到身体中以前无法接触的组织和细胞，从而解决RNA治疗的主要限制，扩大潜在可解决的疾病市场。引人瞩目的是，ReNAgade的管理层包含几位前Moderna的高管。首席科学官Peter Smith博士在2017年加入Alnylam之前，在Moderna担任非临床工作的高级副总裁超过三年，在那里他晋升为首席早期发展官。而首席运营官Ciaran Lawlor博士在波士顿咨询公司（BCG）工作前曾担任Moderna的科学家。NEWS罗氏28亿美元合作开发RNAi疗法入选理由：RNAi疗法持久降低血压7月，罗氏（Roche）与Alnylam公司宣布，两家公司将共同开发和商业化Alnylam的在研RNAi疗法zilebesiran，该疗法目前处于2期临床试验阶段。根据新闻稿，通过稳健持久地降低血压，该疗法具有成为治疗具心血管疾病和高死亡风险的高血压患者潜在“best-in-class”疗法的潜力。根据协议条款，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得最高达28亿美元的相关开发、监管和商业里程碑款项。Zilebesiran是一款靶向表达血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）mRNA的RNAi疗法。在1期临床试验中，zilebesiran能够剂量依赖性地降低患者血管紧张素原水平和血压，表现出可接受的安全性特征，并且其疗效持久性支持每季度或者半年一次的用药模式。NEWS诺华10亿美元囊获RNAi技术平台入选理由：siRNA输送至肝脏以外组织7月，诺华（Novartis）公司宣布收购了位于圣地亚哥的生物技术公司DTx Pharma，该公司专注于利用其专有的FALCON平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法。FALCON siRNA已证明能够有效且持久地抑制周围神经系统（PNS）、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统中的靶基因。FALCON siRNA可以通过静脉内、皮下和鞘内给药途径递送，将治疗药物输送到肝脏以外的组织并发挥其活性，并且可以以相对较低的成本制造。DTx的主打项目DTx-1252靶向1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的根源——PMP22蛋白的过度表达。DTx-1252是一种潜在“first-in-class"疗法，目前还没有获批的治疗方法来解决腓骨肌萎缩症1A的潜在遗传原因。NEWS诺华长效降脂siRNA疗法获FDA批准入选理由：首个可降低LDL-C的siRNA疗法7月，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已经批准了其针对PCSK9蛋白mRNA的RNAi疗法Leqvio（inclisiran）的标签更新。Leqvio是一种可注射处方药，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助药物，用于治疗患有原发性高脂血症的成年人群，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，以降低LDL-C的水平。Leqvio最初于2021年12月获得美国FDA批准，新闻稿指出，它是首个能够降低LDL-C的小干扰RNA（siRNA）疗法。此次Leqvio获批用于治疗原发性高脂血症的更新适应症扩大了Leqvio的使用范围——超出了先前批准的用于治疗ASCVD和HeFH的患者群体。今年8月，Leqvio获得中国国家药监局（NMPA）批准，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗。值得一提的是，该产品在递交新药申请9个月后即在中国获批。NEWSmRNA疫苗开发者斩获诺贝尔生理学或医学奖入选理由：mRNA疫苗突破性贡献获诺奖肯定10月2日下午，诺奖委员会宣布将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予两位在mRNA疫苗上做出突破性贡献的先驱：Katalin Kariko博士和Drew Weissman博士。在新冠疫情中，基于mRNA技术的新冠疫苗以创纪录的速度登上历史舞台，为无数人带来了保护，也改变了全球对抗新冠疫情的格局。在mRNA技术的应用上，存在一个难以逾越的障碍——动物的免疫系统会把合成的mRNA视为外物进行攻击，让它们无法生效。进一步分析表明，这主要因为mRNA会形成局部的双链结构。Kariko博士和Weissman博士通过将转运RNA的化学修饰照搬到mRNA上的方法，粉碎了mRNA技术应用道路上的最大障碍。05年，这项划时代的研究被发表于Immunity期刊。为以后的知名公司Moderna、BioNTech开发mRNA相关疗法奠定了基础。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态