EZH2抑制剂 EZH2抑制剂浅谈：和黄医药 他泽司他国内报产，恒瑞医药 SHR2554进入3期临床

2024-07-08

关注并星标CPHI制药在线 7月4日，Epizyme/和黄医药递交的「氢溴酸他泽司他片」的5.1类进口申请获CDE受理。他泽司他（tazemetostat，Tazverik/达唯珂）是Epizyme开发的一款强效、口服EZH2抑制剂 EZH2抑制剂，目前已在美国获批多项适应症：16岁及以上不能完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤；至少接受两次全身治疗、EZH2突变阳性的成人复发或难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤(FL)；没有令人满意的替代治疗方案的成人R/R FL。 2021年8月，和黄医药与Epizyme公司达成合作，获得他泽司他在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）的开发和商业化授权。2022年5月，他泽司他的临床急需进口药品申请获海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准，用于治疗某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。2024年6月，他泽司他被CDE纳入优先审评，用于EZH2 突变阳性且既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。关于EZH2及其抑制剂进展表观遗传调控因子PcG蛋白（PcG）以多梳抑制复合物(PRC) 的形式参与染色质基因表观遗传负性调控，发挥转录抑制作用。EZH2，即果蝇Zeste增强子同源物2，是多梳蛋白抑制复合体2（PRC2）的核心亚基，具有组蛋白甲基转移酶活性，主要参与组蛋白H3第27位赖氨酸残基（H3K27）的三甲基化修饰，从而发挥转录抑制作用。正常的EZH2表达在细胞密度维持、干细胞自我更新、细胞周期调节以及肿瘤的发生发展中起着重要的作用。研究发现，EZH2 在胃癌、乳腺癌、头颈癌、血液系统恶性肿瘤等多种肿瘤中过表达，且其表达与肿瘤预后存在相关性。 EZH2的过表达被证实可通过多种作用机制来促进癌症的发生和进展，如沉默肿瘤抑制基因的表达、促进参与细胞增殖和存活的基因表达等等。此外，EZH2还被证明可通过调节参与上皮-间质转化的基因表达来促进癌症转移，上皮-间质转化是癌细胞获得迁移和侵袭特性的过程。 EZH2被认为是表观遗传学领域肿瘤药研发的潜力靶点。据不完全统计，全球已批准两款治疗肿瘤的EZH2抑制剂 EZH2抑制剂，即第一三共的Ezharmia（valemetostat）、和黄医药/Epizyme的Tazverik （他泽司他）。其中Ezharmia是全球首个获批的EZH1/2双重抑制剂,已在日本获批两项适应症：复发或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和复发或难治性成人外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。此外，目前全球还有多款在研EZH2抑制剂 EZH2抑制剂，其中恒瑞医药的SHR2554进展最快，其Vs西达本胺治疗T细胞淋巴瘤的临床试验已进入3期阶段。SHR2554是恒瑞开发的一款新型、高效、选择性口服EZH2抑制剂 EZH2抑制剂，可选择性抑制野生型和突变型EZH2酶活性，其复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）适应症被CDE纳入突破性治疗程序。现有研究结果显示：每天2次350mg给药SHR2554安全性良好，对包括复发难治PTCL和滤泡性淋巴瘤（FL）在内的多种淋巴瘤中显示出良好的抗肿瘤活性；2期推荐剂量下，60.7%的复发难治PTCL获得缓解，预估中位PFS为11.1个月。值得一提的是，2023年2月，恒瑞医药将SHR2554在大中华区（包括中国内地、中国香港、中国澳门及中国台湾）以外的全球开发、生产及商业化权利独家授权给美国Treeline 公司，交易总额超7亿美元，首付款1100万美元。信诺维自主研发的XNW5004处于2期临床，它是一种特异的、靶向EZH2的底物竞争性的小分子药物。临床前试验结果显示：XNW5004单用或与包括PD-1抗体在内的其他药物联用在多种血液瘤和实体瘤肿瘤模型中显示出卓越的抗肿瘤疗效和安全性。在1期临床试验中，XNW5004显示出优于同类EZH2选择性抑制剂的疗效和安全性。2023年4月，信诺维与默沙东就XNW5004联用KEYTRUDA®（帕博利珠单抗）治疗晚期实体瘤达成临床试验合作协议。海和药物与上海药物所合作开发的HH2853也处于2期临床，它是一款强效、高选择性EZH1/2双重小分子抑制剂。临床前研究显示：HH2853能强效抑制细胞内的整体H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF复合物亚基突变的多种实体瘤模型中，HH2853均显示强效的体内外抗肿瘤活性，且在同等剂量下，HH2853抗肿瘤活性与tazemetostat相比更优。1期临床数据显示：HH2853具有良好的安全性和药代动力学特征，并在多瘤种中展示出初步疗效。辉瑞开发的PF-06821497处于1期临床，是一款口服、选择性EZH2抑制剂 EZH2抑制剂，被开发用于治疗晚期恶性肿瘤，如小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、FL。2024年6月，PF-06821497在国内递交的临床试验申请获CDE受理。除了小分子EZH2抑制剂 EZH2抑制剂，目前已有企业在开发EZH2降解剂。2024年5月，南京正济医药公布了一类新型EZH2 PROTAC降解剂，用于治疗淋巴瘤和恶性横纹肌瘤。总结相较其他表观遗传学靶点，EZH2已取得小小成功，已上市的2款药物已在淋巴瘤和上皮样肉瘤中得到验证。我国药企也积极开发EZH2抑制剂 EZH2抑制剂，其中恒瑞医药 SHR2554进展相对较快，并获得国外药企的认可。若顺利，SHR2554或成为下一款获批的EZH2抑制剂 EZH2抑制剂。此外，EZH2抑制剂 EZH2抑制剂还有望治疗前列腺癌等实体瘤。【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

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