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警惕“沉默的杀手”,
CKD
领域获批多款新药,
非奈利酮
、
SGLT2
抑制剂等前途可期
2023-05-23
·
药渡Daily
临床终止
临床研究
CSCO会议
临床结果
关键词
慢性肾脏病
;
非奈利酮
;
SGLT2
抑制剂;
HIF-PHI慢性肾脏病(CKD)
是全球性的公共卫生问题。据《柳叶刀》上发表的一篇题为《1990-2017全球不同国家和地域
慢性肾脏疾病
负担:2017年全球疾病负担系统分析》的研究,2017年全球共有6.975亿
CKD
患者,其中近三分之一
CKD
患者在中国和印度,患病人数分别为1.32亿和1.15亿。2017年全球
CKD
平均患病率为9.1%,较1990年增加了29%。关于CKDCKD是一组疾病的临床统称,也称为
慢性肾病综合症
,是指由各种原因所引起的慢性肾脏结构和功能障碍(损伤病史大于3个月),主要症状包括浮肿、排尿异常及腰部或背部伴有疼痛感等。
CKD
早期没有明显症状,因此不易察觉,不少患者就诊时已处于疾病中晚期,此时发生严重并发症(如
高血压
、
代谢性酸中毒
、
心脑血管疾病
等)和进展为
终末期肾病(ESKD)
的风险显著增高,死亡率也随之升高,因此被称为“沉默的杀手”。诊断上,基于肾损伤标志和(或)肾小球滤过率(GFR)下降指标,以下任何一项持续时间超过3个月,即可诊断
CKD
。根据估算
GFR(eGFR)
水平,
CKD
可分为1-5期。根据
eGFR
分期和尿白蛋白分级进行
CKD
的危险分层,分为1级(低危)、2级(中危)、3级(高危)和4级(极高危)。
CKD
最常见的病因是
糖尿病
、
高血压
和
肾小球肾炎
。
CKD
患者并发症和心血管事件(如
心力衰竭
和过早死亡)的发生风险显著增加。患者一旦进入
CKD
最严重的阶段,即ESKD,其肾脏严重受损,肾功能发生进行性恶化,只能通过透析或肾脏移植来维持生命。大多数
CKD
患者在进展至ESKD之前,会因
心血管疾病
而死亡。
CKD
治疗现状目前,
CKD
的治疗方式包括营养干预、生活方式改变、血压控制、血糖控制以及减少白蛋白尿等。据上海市肾内科临床质量控制中心专家组修订和更新的《
CKD
早期筛查、诊断及防治指南(2022年版)》(简称指南),控制蛋白尿是延缓
CKD
进展的重要治疗措施,推荐根据尿白蛋白肌酐比值(UACR)水平,使用
血管紧张素转化酶
抑制剂(ACEI)、
血管紧张素Ⅱ受体
阻滞剂(ARB)或
盐皮质激素受体
拮抗剂(MRA)减少蛋白尿,但不推荐联合应用ACEI和
ARB
。血压控制上,指南强调规范测量血压,并根据UACR水平设定血压控制目标值:UACR≤30 mg/g时,维持血压≤140/90 mmHg;UACR>30 mg/g时,控制血压≤130/80 mmHg。选择降压药物种类也要兼顾有无合并蛋白尿,为提
高血压
达标率,推荐使用单片复方制剂或组合制剂,严重
高血压
者可选择3种或3种以上的抗
高血压
药物联合治疗。血糖控制上,推荐使用
钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)
抑制剂和胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂改善肾脏预后。使用
二甲双胍
和
SGLT2
抑制剂时注意监测
eGFR
水平,及时调整用量或停用。
血脂异常
和
高尿酸血症
会促进
CKD
进展,其中
血脂异常
是介导
CKD
患者心脑血管病变、
肾动脉粥样硬化
和靶器官损害的主要危险因素。指南建议根据疾病的风险评估来确定治疗目标,对于评估风险为极高危患者,降低LDL-c水平首选他汀类。对于
CKD
继发
高尿酸血症
的患者,应主要积极治疗
CKD
,当血尿酸>480 µmol/L时建议干预治疗。近年来新获批的
CKD
相关新药据不完全统计,近年来全球监管机构批准了多款
CKD
相关药物,详见下表。
拜耳
的
非奈利酮
是目前唯一获批用于
糖尿病
相关
CKD
的新型
盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)
盐皮质激素受体
拮抗剂(MRA),直接靶向MR过度活化,作用于肾心靶器官,精准抗炎抗纤维化,有效改善蛋白尿,减少肾脏损伤,同时兼顾心血管获益。基于高质量循证证实的明确心肾获益,目前已有多个国内外权威指南均已纳入
非奈利酮
并对其进行高级别推荐。美国糖尿病协会(ADA)《糖尿病诊疗指南》2022年首次纳入
非奈利酮
即给予A级推荐,2023版ADA指南在延续高级别推荐的基础上,进一步提升其用药地位。来源:公开资料
SGLT2
抑制剂被证明可预防合并心血管高风险的
T2D
患者的
CKD
进展,
Forxiga
和
Invokana
相关适应症已获批。此外,
礼来
/
勃林格殷格翰
SGLT2抑制剂恩格列净
SGLT2
抑制剂恩格列净(商品名:
Jardiance
)用于降低成人
CKD
患者的
肾病
进展和心血管死亡风险的补充新药申请(sNDA)正在美国接受申请。
缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)
是
CKD
相关
贫血
治疗领域的新生力量,目前全球已批准5款。与红细胞生成刺激因子(ESA)相比,
HIF
-PHI在稳定
HIF
、增加促红细胞生成素(EPO)、改善
肾性贫血
的同时,可以抑制铁调素来改善铁代谢。在 ESAs、铁剂治疗的基础上,以
罗沙司他
为代表的
HIF-PHI
已被写入《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》推荐。此外,目前全球还有多款
HIF-PHI
被开发用于治疗
CKD
相关
贫血
,如
三生制药
的
HIF-117
、
恒瑞医药
DDO-3055
、
东阳光药业
的
HEC-53856
。KorsuvaKorsuva是第一个也是唯一一个治疗血液透析成人患者
CKD相关瘙痒(CKD-aP)
的药物,其活性药物成分
difelikefalin
是一种首创外周κ
阿片受体(KOR)
激动剂,作用于人体外周神经系统和某些免疫细胞。抗组胺药和皮质类固醇等止痒药无法为CKD-aP患者提供一致的、充分的缓解,
Korsuva
有潜力从根本上改变接受透析的成人患者CKD-aP的治疗模式。ParsabivParsabiv是首个在
CKD
患者每次透析结束后每周三次静脉注射给药的静脉注射型拟钙剂,2017年2月被FDA批准用于正接受血液透析治疗的
CKD
患者继
发性甲状旁腺功能亢进(sHPT)
的治疗。VelphoroVelphoro是一种铁基、无钙、可咀嚼的磷酸盐结合剂,2013年11月被FDA批准用于治疗
CKD
透析患者的
高磷血症
,以控制其血清磷水平。此外,
Ardelyx
公司的口服钠氢交换体3(
NHE3
)tenapanor也被开发用于治疗
CKD
透析患者的
高磷血症
。2022年11月,
Ardelyx
公司宣布FDA专家委员会支持批准
tenapanor
用于治疗
CKD
透析患者的
高磷血症
。此外,全球还有多款药物被开发用于治疗
CKD
及其并发症,如
礼来
的
Mounjaro(Tirzepatide)
、
Reata Pharmaceuticals
的
巴多索隆(Bardoxolone)
。多巴索隆巴多索隆是一种每日一次、口服
Nrf2
激活剂,被开发用于治疗
Alport综合征
导致的
慢性肾病
、
糖尿病肾病
等。
Nrf2
是一种转录因子,可诱导恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号的多个分子通路,促进
炎症
的消退,改善肾功能。已公布的巴多索隆治疗
Alport综合征
导致的
慢性肾病
的3期临床CARDINAL试验结果显示:与安慰剂组相比,
Bardoxolone
治疗组患者在第100周和第104周通过
eGFR
观察到肾功能有统计学上的显著改善。2021年4月,FDA受理巴多索隆治疗
Alport综合征
导致的
慢性肾病
的新药申请。遗憾的是,FDA拒绝该上市申请。MounjaroMounjaro是一种新型、每周一次的GIP和GLP-1受体激动剂,2022年5月被FDA批准辅助饮食和运动,用于改善
T2D
成人患者的血糖控制。2022年6月,
礼来
在美国糖尿病协会(ADA)2022年会上公布的SURPASS-4试验的探索性分析数据显示,在心血管(CV)风险升高的
2型糖尿病
成人患者中,
Mounjaro
治疗改善了肾脏预后,显著减缓了
CKD
进展,包括新发大量蛋白尿的发生率。总结据悉,全球
CKD
患者人数高达8亿,且发病率正在稳步上升。虽然全球监管机构已批准了多款
CKD
相关新药,但
CKD
仍无法治愈,且延缓其进展的药物有限,其中仅非奈利酮、
SGLT2
抑制剂被证明可以延缓
CKD
进展。此外,做好
CKD
的早期筛查,以及并发症的治疗也尤为重要。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
Eli Lilly & Co.
Ardelyx, Inc.
Bayer AG
[+5]
适应症
慢性肾病
肾脏疾病
肾病综合征
[+21]
靶点
SGLT2
RAPGEF5
EGFR
[+7]
药物
非奈利酮
樟脑磺酸氨氯地平/氯沙坦钾
二甲双胍
[+13]
标准版
¥
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