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超10款GLP/GIP药物临床数据将揭晓
2024-02-29
·
生物制品圈
临床2期
临床结果
GLP-1
药物是目前医药领域最热门的开发项目,除
诺和诺德
的
Wegovy
,
Ozempic
和
礼来
的
Zepbound
,
Mounjaro
之外;还有一系列
GLP-1受体激动剂
或者GLP-1受体共激动剂喷薄欲出,包括
辉瑞
的
Danuglipron
(小分子),
阿斯利康
的
ECC5004
(小分子),
礼来
的
retatrutide
(多肽),
西兰制药
和
勃林格殷格翰
的
survodutide
(多肽),以及
Amgen
的MariTide(
maridebart cafraglutide
,抗体多肽偶联物)等在内。值得注意的是,
GLP-1受体激动剂
作为减肥领域的“龙头”产品,市场增速飞涨。据相关分析师预测2030年减肥药市场将达800亿至1000亿美元。然而,
GLP-1受体激动剂
类减肥药物在不良反应、停药后体重反弹等方面仍存在诸多待改进之处。为了应对这些问题,新一代减肥药物亟需引入新的药物作用机制(MOA,Mechanism of Action),以弥补
GLP-1
药物在减重适应症方面的不足。在日益繁荣的减肥药物市场中,新产品需凭借显著优势脱颖而出,以实现有效竞争。制药企业已意识到,在
GLP-1受体激动剂
药物研发中过度依赖“me too”策略可能导致发展困境。因此,对于有志于布局减肥药市场的制药公司而言,研发具有新型靶点和作用机制的药物至关重要,而在
Wegovy
和
Zepbound
等卓越产品的背景下,“me better”策略或为更为明智的选择。10余款新型
GLP-1
激动剂2024将公布最新临床研究数据在2024年的减肥药研发领域,除上述介绍的几款
GLP-1受体激动剂
外,一些具有创新作用机制的非GLP-1受体激动剂(包括多受体共激动剂)亦备受瞩目。这些药物的临床数据预计将于2024年揭晓,表1总结了这些非单纯GLP-1药物的作用机制及临床数据。表1. 2024年有临床数据的减肥药数据来源:药智数据、企业公告等公开资料
APH-012
(远端空肠释放葡萄糖珠,口服递送)正在进行一项 2 期概念验证研究,对 174 名
肥胖症
患者进行评估,并针对
肥胖症
和
糖尿病
前期进行研究,预计将于今年3月公布临床结果。
APHD-012
的作用机制是模仿旁路手术(bypass surgery)的代谢益处,同时避免负面副作用,并包含远端空肠释放葡萄糖珠。
Shionogi
的口服
单酰基甘油酰基转移酶 2 (MGAT2)
抑制剂S-309309是另一项新型非
GLP-1受体激动剂肥胖症
候选药。
MGAT2
在小肠中高表达,促进单酰基甘油和酰基辅酶 A 转化为二酰基甘油,显著影响器官内的脂质代谢(图2)。据公开资料显示,
S-309309
对 365 名
肥胖
参与者进行的 II 期试验预计将于 6 月得出结果。图2.
S-309309
减肥作用机制。图片来源:ShionogiBimagrumab是一种全人源单克隆抗体,能够结合激活素Ⅱ型受体(ActRII),通过这种机制阻止
ActRII
的自然配体对骨骼肌生长所产生的下调作用。
ActRII
拮抗剂还促进了骨骼肌以外的作用,包括对褐色脂肪组织(BAT)分化和活动的影响。不仅显著减少了总体脂肪量,还增加了瘦体重,并改善了胰岛素敏感性。
Bimagrumab
可能代表治疗
肥胖
及相关代谢紊乱患者的新方法。在一项 Ⅱa 期研究中,根据 2023 年 1 月 12 日发布的 48 周数据,
bimagrumab
使
肥胖
和
2 型糖尿病
患者的瘦体重增加了 4.5%,同时脂肪量减少了 21.9%。
Versanis Bio
的
bimagrumab
的 Ⅱb 期试验 (NCT05616013) 预计将于今年6月份公布。而值得提及的是,
Versanis
在2023年8月被
礼来
以19.25亿美元收购。
Bimagrumab
的给药频率可能低至每年仅五次,可以显著减轻患者的治疗负担。
诺和诺德
的
CagriSema
是胰淀素类似物cagrilintide 和
semaglutide
的联合疗法。
诺和诺德
正在 III 期 REDEFINE 1 试验 (NCT05567796) 中研究其减肥效果,预计 12 月得出结果。CagriSema肩负着
诺和诺德
减肥药推陈出新的重大使命。双/三受体激动剂新型减肥药趋势双受体共激动剂也是减肥药发展的趋势之一,通过同时靶向两个甚至三个受体,来实现减肥和其他代谢调控的精准平衡。
礼来
的
tirzepatide
就是GLP-1/GIP双受体共激动剂,在有效性和安全性上都有非常好的表现。
CT-388
CT
-388 和
CT-868
CT
-868是
罗氏
于 2023 年 12 月以 27 亿美元收购
Carmot Therapeutics
所得的正在在开发的两种 GIP/GLP-1受体共激动剂。两种双受体共激动剂疗法都是皮下注射,但
CT-388
CT
-388是每天注射一次,而
CT-868
CT
-868是每周注射一次,目前
CT-868
CT
-868正在针对
1型糖尿病肥胖
患者进行评估。双激动剂可以通过作用于两个靶标来提高治疗
肥胖症
的功效,从而促进胰岛素分泌和脂质代谢;此外,其可减少胃排空,从而减少食物摄入并导致体重减轻。有分析师预计,到 2026 年GIP受体激动剂的销售额将超越
GLP-1受体激动剂
。其他正在开发中靶向受体的药物候选物包括
安进
公司的
AMG-133(maridebart cafraglutide,MariTide)
,该药物正处于
肥胖症
的Ⅱ 期研究中。其第一阶段结果显示,最高剂量 12 周后体重减轻达 14.5%。
AMG-133
的独特性体现在其结构,即两个GLP-1受体激动剂多肽分子连接至一个抗GIP抗体。这与大多数其他药物,例如
礼来
的双重激动剂
Mounjaro
不同,
AMG-133
既是
GLP-1受体激动剂
也是GIP受体拮抗剂,其作用机制别具一格。人们担忧,抑制GIP受体可能对
糖尿病
患者血糖水平产生影响,这也是即将进行的2期临床试验研究之一。值得注意的是,
AMG-133
表现出停药后反弹不明显的特点,因此受到了业内广泛重视。此外,其抗体多肽偶联物模式颇具创新性,有望成为“规则改变者”。分析师表明,未来的减肥药发展将更多地寻求双受体激动剂和三受体激动剂,“这将成为公司在
肥胖
领域开发疗法的必由之路”。
dapiglutide
是
Zealand Pharma
正在开发的一种双重激动剂 ,其靶向 GLP-1和 GLP-2受体,其 Ⅱ 期试验预计将于今年 6 月下旬公布。而
礼来
的retaglutide同时靶向三个受体,即GLP-1受体、GIP受体和Glucagon受体,因此被称作“3G减肥药”。它已经表现出了非常强劲的减肥数据。Ⅱ期数据最高剂量48 周平均体重高达 24.2%,可以说retaglutide寄托了更大的期望,预计将在2027年上市。小结在抑制食欲的基础上,人们还在持续研究各类减肥策略。未来,
肥胖
治疗的核心将转向提升能量消耗。实现此目标的一种途径是尝试增加“棕色脂肪”的含量,这种脂肪可有助于消耗多余的能量。此开发思路的挑战在于,如何仅通过激活相关的
β3-肾上腺素能受体
,而非引发血压升高的其他β受体来刺激棕色脂肪的生成。参考资料:1.Lilly Completes Acquisition of Versanis Bio. Eli Lilly Press
Release
. 14. 08. 2023.2.Heymsfield, S. B. et al. Effect of
Bimagrumab
vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity. JAMA Netw Open. 2021 Jan; 4(1): e2033457.3.AMGEN PRESENTS NEW AMG 133 PHASE 1 CLINICAL DATA AT WCIRDC 2022. Amgen Press
Release
. 12. 01. 2022.4.Maragkou, I. Biotechs ride obesity drug wave with novel approaches that go beyond GLP-1RAs. Pharmaceutical Technology. 15. 02. 2024.识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Novo Nordisk A/S
Eli Lilly & Co.
Pfizer Inc.
[+8]
适应症
肥胖
糖尿病
2型糖尿病
靶点
glucagon
MGAT2
ACVR2A
[+2]
药物
司美格鲁肽 (诺和诺德)
替尔泊肽
重组GLP-1受体激动剂(北京乐普)
[+14]
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