炎症性肠病，制药巨头必争之地
并购微生物疗法临床2期
礼来大手笔收购IBD资产
礼来7月8日表示，将以32亿美元的价格收购Morphic Holding，后者是一家开发炎症性肠病（IBD，Inflammatory Bowel Disease）治疗方法的生物技术公司，总部位于马萨诸塞州Waltham。礼来以每股57美元的79%溢价收购了Morphic。
礼来的这笔收购再度凸显了制药业巨头对于自免疫疾病疗法开发的高度重视。IBD属于自免疾病中的一大类别，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
炎症性肠病
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来源: CPHI制药在线
图1. 溃疡性结肠炎和克罗恩病发病部位及受损组织示意图。
（图片来源：Cleveland Clinic）
IBD是免疫介导的疾病，是免疫系统问题所导致的。IBD的确切病因尚不清楚，可能是遗传和环境因素综合诱发的。影响IBD的因素包括：
●年龄：研究表明，溃疡性结肠炎的诊断最常发生在20 至40岁。克罗恩病更常见于10至30岁。16% 的人在 65 岁后被诊断出IBD，4% 的人在 5 岁之前被诊断出来。
●基因
●种族：某些地理区域的IBD发病率较高。德系犹太人后裔（主要来自中欧和东欧的犹太后裔）患这种疾病的风险更高。白人被诊断出患有IBD的几率也往往高于其他种族。然而，在非洲、亚洲和南美洲的工业化地区，IBD的发病率也在上升。
●环境：包括空气污染、过多摄入加工食品、肠道微生物组紊乱、情绪紧张、高海拔、吸烟等。
●免疫系统紊乱：人们认为免疫系统可能针对肠道中的正常细菌。随着时间的流逝，肠道微生物组的平衡被破坏。这可能是IBD发展的一个因素。
●药物：改变肠道细菌组成的药物也可能与IBD的发展有关。其中一些包括非甾体抗炎药 （NSAID） 和抗生素。对于某些人来说，经常接触或者在生命早期接触这些类型的药物可能会增加罹患IBD的风险。
治疗 IBD的方法包括药物治疗、生活方式改变和手术。治疗IBD的药物包括5-氨基水杨酸（用于溃疡性结肠炎）、抗生素、生物制品（包括Remicade（infliximab）、Humira（adalimumab）和Simponi（golimumab））、皮质类固醇（例如泼尼松）、免疫调节剂（例如6-mercaptopurine和 azathioprine）、小分子药物（例如Janus激酶（JAK）抑制剂）。
MORF-057作用机制和临床数据
不同于修美乐等单抗药物，礼来收购的MORF-057候选药是一款小分子药物。它靶向的是整合素α4β7（integrin α4β7）。已获FDA批准的IBD药物vedolizumab单抗（Entyvio）靶向的就是integrin α4β7。MORF-057 与vedolizuma一样，阻断血液中循环中的T 细胞表面的 integrin α4β7与黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1） 的结合。MAdCAM-1是一种内皮细胞粘附分子，是integrin α4β7的主要配体。免疫细胞表面的整合素、内皮细胞表面的配体以及细胞所处微环境之间的交互作用对于调控免疫细胞的黏附与迁移至关重要。通过与MAdCAM-1发生黏附，integrin α4β7在活化前后可以分别介导免疫细胞在血管内皮表面的滚动和稳定黏附，调控免疫细胞募集到肠道，这与肠道免疫密切相关。这种结合可以导致T细胞从血液循环穿越到肠道，在不断增殖的过程中分泌诸如Inteferon γ, TNFα和IL-17这样的物质，导致胃肠道炎症。
MORF-057通过与integrin α4β7的结合，可以阻断integrin α4β7与其内源性配体 MAdCAM-1的结合，从而显著减少T细胞从血液迁移到肠粘膜组织并避免引发与 IBD 相关的炎症。不同于修美乐等单抗药物，MORF-057是口服小分子药物，在递送手段和患者依从性上具有优势。
在 1 期研究中，在多个剂量队列中观察到 integrin α4β7占有率超过 99%，超过了预先设定的靶点。此外，一系列临床前结果强烈支持MORF-057作为integrin α4β7抑制的潜在口服方法，结果显示其活性和机制模式与vedolizumab相似。
MORF-057的2 期临床EMERALD 在中度至重度溃疡性结肠炎 （UC） 患者中进行评估。EMERALD-1 2a期研究达到了其主要终点，显示出具有临床意义的患者改善，并且耐受性良好，未观察到安全问题。在 EMERALD-1 开放标签 2a 期研究中，MORF-057 在第 12 周的 Robarts 组织病理学指数 （RHI） 评分较基线显着降低 6.4 分 （p=0.002），而且改良的梅奥诊所评分 （mMCS） 测量达到 26% 的临床缓解。
MORF-057 在中度至重度溃疡性结肠炎患者中的 EMERALD-2 全球 2b 期随机、双盲、安慰剂对照试验于 2022 年 11 月启动，预计2025年上半年读数。
礼来收购自免疫资产动机
去年10月，FDA批准了礼来的中重度溃疡性结肠炎药物Omvoh（mirikizumab），这是一种阻断IL-23p19的抗体。IL-23p19是一种免疫信号分子，在导致IBD疾病方面起着关键作用。Omvoh是溃疡性结肠炎中第一个针对这一特定途径的治疗方法。Omvoh有两种递送方式， 静脉注射制剂每月标价9593 美元，皮下注射制剂美元标价为10360 美元。Omvoh面临着强生的Stelara的激烈竞争，后者靶向IL-23和IL-12（另一种炎症免疫信号），已被批准用于治疗溃疡性结肠炎。强生也正在开发自己的IL23p19抗体Tremfya，该抗体与Omvoh一样会选择性阻断IL-23，并且已被批准用于牛皮癣关节炎。艾伯维发布的3期试验数据显示，他们的同类抗体Skyrizi帮助溃疡性结肠炎患者达到临床缓解。阿斯利康还拥有brazikumab，也属于同一类别。面对如此多的竞争，礼来开发其它作用机制的动机也就容易理解了。
IBD市场与管线现状
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来源: CPHI制药在线
图2. 2023年全球销售额前20名药物适应症分类图。
6月27日，艾伯维又宣布2.5亿美元收购Celsius Therapeutics，其主要临床资产为CEL383，是针对髓样细胞触发受体1（TREM1，Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 1）的单抗。TREM1的过度激活与多种炎症性疾病有关，如败血症、肺炎、IBD等。它也被认为在一些慢性炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，可能为溃疡性结肠炎和克罗恩病的患者选择精确的方法。除此之外，艾伯维近期还于与中国 FutureGen Biopharm 达成价值 1.5 亿美元的协议，获取FutureGen的靶向TL1A（肿瘤坏死因子超家族成员 15 的一部分）的临床前抗体候选药FG-M701的授权。TL1A已经成为各大制药商关注的靶点。它在免疫调节和炎症反应中起着重要作用。靶向TL1A或其受体DR3的抗体药物和小分子抑制剂正在开发中，可以减轻过度的免疫反应，治疗如克罗恩病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病。
分析师预测，IBD市场将呈现强劲扩张的态势，市场体量将以5.5%的复合年增长率从2023 年的 199.1 亿美元增加到 2032 年的约 331.9 亿美元。包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病的患病率在全球范围内呈上升趋势。这一趋势对医疗保健系统具有重大影响。
巨大的市场份额、对于自免疫疾病机制深入的认知，以及更多靶点的确定，成就了目前包括IBD在内的自免疫疾病的开发热情，相信未来仍然会不断涌现出更多更好的临床结果和相关的企业资产并购。
Ref.
Tresca, A. J. Inflammatory Bowel Disease (IBD): Everything You Need to Know. Verywell Health. 24. 01. 2024.
Wosen, J. FDA approves Lilly ulcerative colitis treatment with a new approach to tamping down inflammation. STAT. 26. 10. 2023.
Celsius Therapeutics Announces Initiation of Dosing in Phase 1 Clinical Trial of CEL383, an Anti-TREM1 Antibody for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Celsius Press Release. 03. 08. 2023.
Haas, J. AbbVie Adds IBD Candidate In Deal With China’s FutureGen. Scrip. 13. 06. 2024.
MORF-057. Morphic.<br>
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