被强生收购，与百济、浙江医药达成合作，这家新药先锋如何创新合成生物学？

2024-07-07

合成生物学正以其独特的魅力和巨大的潜力，引领着生物技术领域的新浪潮。这一跨学科的领域，通过重新设计和构建生物系统，为解决全球性挑战提供了全新的视角和工具。合成生物学的核心在于对生物组件的精确控制和编程，从而创造出能够执行特定任务的生物实体。其发展得益于基因编辑技术的进步、生物信息学的深入以及合成DNA技术的成熟。这些技术的结合，使得科学家们能够以前所未有的精度和效率，设计出具有特定功能的生物系统。在这一背景下，Ambrx Biopharma以其创新的合成生物学技术，成为全球瞩目的焦点。Ambrx以合成生物学技术作为基础起家，其发展历程可谓是一段科技创新与企业成长的典范。自2003年从斯克里普斯研究所分离出来，Ambrx一直致力于利用合成生物学的力量，通过扩展遗传密码技术平台，开发出一系列具有突破性的生物医药产品。公司凭借其在精准蛋白质工程领域的专有技术，成功设计并推进了多款创新药物进入临床阶段，尤其在ADC领域取得了显著成就。经过多年发展，Ambrx Ambrx曾经历过多次坎坷与争议，但最终不仅在资本市场上取得了认可，更在2024年迎来了其发展历程中的高光时刻——被全球医疗保健巨头强生公司以20亿美元收购，这一举措无疑标志着Ambrx Ambrx在合成生物学以及生物制药领域的领导地位及其技术的巨大商业潜力。合成生物学创新先锋的 21年发展历程 2003年， Ambrx Ambrx 分拆自美国斯克里普斯研究所（TSRI）。TSRI是一家创立于1924年的私立的非营利性的生物医学研究机构，领域包含免疫学、分子和细胞生物学、化学、神经科学、自身免疫性疾病、心血管病学等，以在生物分子的基本机构和设计方式的研究方面表现尤为突出。最初，Ambrx有三位联合创始人：著名化学生物学先驱Peter G. Schultz教授、礼来前副总裁兼速效胰岛素发明者Richard DiMarchi，以及连续创业者Troy Wilson。刚开始的创业历程中，Ambrx由美国风险资本投资，累计进行了5轮融资，共筹集了1.03亿美元。在2014年，Ambrx尝试通过8600万美元进行IPO上市，但由于市场给予的估值过低，最终撤销了IPO程序。也是在2014年，复星医药、厚朴资本等在内的中国医药企业和投资机构向Ambrx伸出了橄榄枝。当时，中国的生物制药领域已成为国家和国内公司的重点发展方向，但仅处于起步阶段。各中国公司正积极进行生物仿制药的开放，大部分中国公司还不具备对first-in-class和best-in-class生物制药的研发能力。同时，国家也出台了一系列政策鼓励中国资本出海。站在Ambrx的角度，从战略上来讲，Ambrx的技术平台对中国未来阶段的生物制药创新有非常积极的作用，相比作为美国公司，Ambrx成为中国公司将会发挥更大的作用，创造更大的价值。与此同时，Ambrx的IPO计划也并不如预期，但当时Ambrx账上尚有七八千万美金，因此并没有急切的融资需要；另一方面，早期投资人看到如此低的市场估值，自然也不急着退出。最终，在2014年7月，Ambrx撤出了在纳斯达克的IPO程序。紧接着，2014年9月，光大控股联合厚朴发起了对Ambrx的收购，2014年10月，复星医药和药明康德加入了收购并组成China Consortium。2015年6月17日，中资财团完成了对Ambrx的收购。Ambrx成为首个由中国资本全资收购的美国高科技生物医药公司。在此之后，Ambrx又完成了两次融资，并得到了资本市场的认可，走上了上市之路。 ● 2016年，Ambrx融资4500万美元，投资方包括杏泽资本、东北证券、国药资本、人福医药及老股东复星医药、厚朴投资和光大控股。 ● 2020年，Ambrx完成2亿美元Crossover融资，新投资方包括Fidelity、BlackRock、Cormorant Asset Management、HBM Healthcare Investments、Invus、Adage Capital Partners等。外资开始进入Ambrx。 ● 2021年6月，Ambrx在纽约证券交易所上市，发行了700万股美国存托股（ADS），筹集了1.26亿美元资金，每股ADS的价格为18美元。从中资财团的收购开始，Ambrx便开始在未来的发展路径以及管理团队上进行了转型与改革。在收购前，Ambrx Ambrx的应用领域非常之多，在很多方向都有涉猎。收购后，Ambrx重新调整了战略方向：聚焦癌症，放弃除此以外的其他方向。此外，Ambrx还重建了技术团队，加强技术平台的建设。而在2020年完成最大一笔融资后，Ambrx再次完成了转型，如时任首席执行官兼董事长的田丰博士所说：“自2018年中以来，我们新组建的管理团队基于一个崭新的长期愿景，致力于公司基本建设，并将Ambrx从一个技术开发企业转变为成熟的生物制药公司。” 根据新的战略方向，Ambrx还调整了管理团队和研发团队，高层主要都由华人担当。随后，在2022年，Ambrx又进行了新一轮高层管理团队调整。张韶辉博士自2022年10月起担任Ambrx首席科学官兼中国区总经理。张韶辉博士在药物研发与开发、项目BD、项目管理等领域拥有资深经验，还在药物靶标选择和验证、检测开发、先导化合物发现、临床前和临床开发方面积累了深厚的实践和管理基础。在就任之前他曾在多家公司担任高级研发职务，包括 HUYA Biosciences International 和 Mitsubishi-Tanabe，建立并领导了肿瘤学、免疫学、代谢疾病等领域的多个药物项目。 Ambrx首席科学官兼中国区总经理张韶辉博士此外，Ying Buechler博士自2022年10月起担任Ambrx首席技术官。作为一名经验丰富的CMC领域领导者，她负责Ambrx生物制药开发和制造的战略和执行，并负责建立和领导 CMC 团队。Ying Buechler曾在圣地亚哥的多家生物技术公司从事蛋白质疗法开发和制造，拥有超过25年的生物技术行业经验。由此，也积累了深厚的工艺开发、药物制造方面的实践经验。 Ambrx首席技术官Ying Buechler博士打造专有的扩展遗传密码技术平台，研发ADC新药 Ambrx能有目前的良好发展势头，无法忽视技术平台所给予的基石支持，而这一技术则是以合成生物学为基础。Ambrx利用其专有的扩展遗传密码技术平台，通过扩展基因序列的方法，实现了将具有药物活性的合成氨基酸（SAA）精准偶联到蛋白质的特定位点。这一过程借助活细胞，包括细菌或哺乳动物细胞，生产出高度工程化的蛋白质。此技术突破了传统生物缀合技术的限制，为生产更安全、高效的工程化精密生物制剂（EPBs）奠定了基础。利用专有的扩展遗传密码技术平台，Ambrx旨在研发ADC新药，以克服传统 ADC 的固有局限性，并创建提高 ADC 安全性和有效性的优化分子。与传统的生物偶联技术相比，Ambrx的专有技术平台能够将药物活性分子更加精准地偶联到蛋白质大分子的特定位置。 Ambrx Ambrx的技术优势在于其生产的ADC药物具有位点特异性、同质性和稳定性，这些特性使得ADC药物在保持高效力的同时，减少了化疗相关的副作用。此外，Ambrx的技术解决了ADC药物研发中的两个主要挑战：不稳定的载荷连接和无法控制的连接位点问题。通过多年的研发，Ambrx开发了特有的非天然氨基酸定点偶联技术，实现了毒性低、稳定性高，且具有均一DAR值的ADC药物。此外，Ambrx的技术可以应用于两种生产系统：ReCODE和EuCODE。ReCODE是一种基于大肠杆菌的表达系统，适用于生产较小、结构简单且不需要复杂翻译后修饰的蛋白质。相对而言，EuCODE生产系统则利用CHO和酵母细胞，适合生产需要复杂翻译后修饰的大型蛋白质，如单克隆抗体（mAb）。ADC的开发主要采用EuCODE系统，该系统允许在抗体中精确选择氨基酸数量和共轭位置，设计共轭的化学成分，并扩大了可共轭的有效载荷类型。Ambrx的技术应用，意味着所得治疗候选物可以在细菌和哺乳动物系统中制造。 Ambrx高管也曾详细描述了自身技术平台的优势与竞争力：Ambrx的技术与其他生物制药公司有本质区别，是一种革命性技术，它不仅改变了蛋白质合成的方法，还展现了与众不同的发展前景。Ambrx Ambrx的创新能力极强，既能创造一流的技术，又能开发满足市场需求的药品，这是其最大的优势和竞争力所在。基于独有的研发和生产技术平台，Ambrx开发了包括抗体药物偶联物（ADCs）、双特异性及多特异性药物偶联物，以及长效治疗性蛋白在内的创新产品线。目前，Ambrx拥有3条进展最快的管线，分别为ARX788、ARX517和ARX305。 ● ARX788 ARX788 是 Ambrx 的核心ADC新药，专门靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）。该药物由全人源化的 HER2 单克隆抗体与微管蛋白抑制剂 AS269 偶联而成，具有药物抗体比（DAR）为 2 的特点。ARX788 的设计在 HER2 单抗的两条重链上的最佳位置（pAF 1221 和 pAF 114）引入合成氨基酸，并通过其酮官能团与 AS269 的羟胺基团特异性结合，形成极其稳定的肟键。这种结合方式保证了体内代谢产物中不含有游离毒素 AS269，仅存在 pAF-AS269 代谢物，这可以被HER2 阳性细胞高效内吞和释放，从而提高了药物的有效性和安全性。 AS269作为Ambrx 的专有有效载荷，可与合成氨基酸形成高度稳定的共价键。这种设计确保了AS269 仅在与靶向抗体结合并被肿瘤细胞内吞后，才能杀死肿瘤细胞，从而有效限制了对健康组织的脱靶效应。 ARX788 作为 Ambrx 最先进的内部候选药物，正在乳腺癌、胃癌/胃食管结合部（GEJ）癌以及其他实体肿瘤的临床试验中进行广泛研究。美国FDA已授予 ARX788快速通道资格认定，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性转移性乳腺癌，并且也获得了用于治疗胃癌的孤儿药资格认定，这表明了ARX788在治疗相关疾病中的潜力和重要性。在ASCO 2024年会上报告的ACE-Breast-02研究中，ARX788作为二线治疗方案与标准治疗拉帕替尼联合卡培他滨相比，显著延长了患者的无进展生存期。 ● ARX517 ARX517是一款靶向PSMA的ADC药物，由人源化PSMA单抗共价结合2个微管抑制剂AS269形成，主要适应症为PSMA阳性实体瘤，如前列腺癌，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。PSMA 是前列腺癌的重要临床生物标志物，在mCRPC以及实体肿瘤（如胰腺癌、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和卵巢癌）中高度过度表达。目前，ARX517正在进行的I期试验（APEX-01）已经显示出令人鼓舞的初步数据。在这项试验中，ARX517在2.0mg/kg剂量水平上使三名患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低了50%以上，且显示出良好的耐受性与安全性。 ● ARX305 ARX305是靶向CD70的ADC药物，由一种人源化抗CD70单克隆抗体共价结合2个微管抑制剂AS269而成，具有高稳定的mAb-payload、扩大的治疗窗口以及更少的毒性，主要用于治疗肾癌及其他癌症。 CD70 在多种实体肿瘤和血液肿瘤中过度表达，例如肾细胞癌 (RCC)、鼻咽癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和急性髓性白血病 (AML)。ARX305目前正在中美两国进行I期临床试验，用于评估其在CD70阳性肿瘤 CD70阳性肿瘤患者中的安全性和有效性。一路发展跌宕起伏，扛压终被强生收购作为将合成生物学融入ADC药物研发的先驱，Ambrx的发展并非一帆风顺，反而十分跌宕起伏。从管线来看，Ambrx Ambrx最为核心的产品为靶向HER2的ARX788。Ambrx成功上市的2021年，ADC已成为医药领域的热点，HER2更是热点中的当红炸子鸡，全球约有600余款临床活跃和上市的ADC药物，靶向HER2的ADC占比最高。ARX788定位于T-DM1 Better药物，公司与资本均对ARX788一直都寄于厚望。正当市场为HER2 ADC疯狂时，德曲妥珠单抗（DS-8201）DS-8201）横空出世，改变了HER2 ADC竞争格局。德曲妥珠单抗在乳腺癌领域不断突破，特别是头对头研究中优胜Kadcyla的临床结局，直接降低了HER2 ADC们的市场前景。相较于DS-8201 DS-8201的高歌猛进，ARX788迟迟未发布临床数据，导致Ambrx股价持续低迷，甚至公司市值长期不足账上现金金额的一半。雪上加霜的是，2022年8月，时任Ambrx公司17年CSO的田丰博士辞职，公司进行了在研管线审查，以最大限度地利用商业机会，保留现金，保障公司能够维持运营。同年10月，Ambrx宣布暂停ARX788的内部开发，以寻求合作伙伴继续开发并宣布裁员15%，投资者对Ambrx的信心已跌落谷底。事物的发展总是能在接近谷底时迎来反弹。在公司几乎濒临存亡边缘之际，ARX788的II期临床数据终于公布。2022年12月9日，Ambrx在SABCS会议上公布了ARX788的II期ACE-Breast-03研究最新数据。研究显示，ARX788治疗既往接受过Kadcyla（T-DM1）治疗后进展的转移性乳腺癌ORR为57.1%，疾病控制率 (DCR) 为100%，且没有出现任何不良事件。此数据一经披露，Ambrx股价直线拉升，单日上涨1007.56%。 Ambrx的反转并未就此结束。2023年2月16日，Ambrx公布了其PSMA-ADC药物ARX517的I期初步临床数据。结果表明，前列腺特异性抗原（PSA）水平显降低>50%占，比为100%。在既往的临床试验中，PSA降低水平已被证明是跟患者的PFS，OS是正相关的，且公司表明试验尚未达到最大耐受剂量。受此临床数据积极影响，Ambrx Ambrx股价单日上涨了54%。 2023年3月1日，Ambrx的合作方新码生物宣布ARX788的Ⅱ/Ⅲ期临床成功，拟在中国提交上市申请，随后在3月6日，Ambrx宣布从纽交所转到纳斯达克交易所上市，公司股价单日再度上涨95.02%。从2022年12月开始，公司股价从0.38美元最高涨到13.07美元，最高涨幅达3087.81%。此后，Ambrx Ambrx的股价一直在11美元附近起伏震荡，直到2024年，强生宣布对Ambrx Ambrx的并购，股价再次起飞。 2024年3月7日，强生发布公告，以全现金的方式完成对Ambrx Biopharma的收购，股权总价值为20亿美元，扣除预计收购现金后净值为19亿美元。在2024年1月，强生宣布这笔收购时，便强调以每股28.00美元的现金收购所有的流通股，相比完成收购时Ambrx收盘价约为105%的溢价。对于已经拥有21年公司历史的Ambrx来说，强生的收购未其带来了下一阶段的强劲发展动力。加强BD合作，用独有技术平台赋能合作伙伴虽然Ambrx的目标聚焦在其ADC新药的上市方面，但是合成生物学技术相关的业务也一直在延伸，并积累了众多合作伙伴，中国药企合作伙伴便有不少。在Ambrx的官网上可以看到，Ambrx 长期以来一直与领先的制药公司合作，应用其技术平台为广泛的治疗应用创造工程化精准生物制剂。 2013年和2019年，Ambrx与浙江医药两次达成合作，就ARX788的开发和商业化达成了合作。根据协议，Ambrx保留了在中国境外的商业权利，并获得了在中国销售产品的特许权使用费。目前，ARX788的开发和商业化归属于浙江医药子公司新码生物。 2019年3月，Ambrx与百济神州达成全球研发合作。Ambrx Ambrx可获得合计至多4.46亿美元的所有项目的潜在研发、注册和基于销售的里程碑付款，另加未来全球销售的分级专利使用费。百济神州将获得此次合作关系中产生的所有药物的全球开发及商业化授权。 2020年1月，Ambrx与中国生物制药签署了合作开发和授权协议，两款合作产品均采用Ambrx专有技术平台。根据协议，Ambrx获得了一笔预付款，用于创建两种创新候选药物，由中国生物制药领导中美两国的新药临床试验活动。中国生物制药拥有大中华地区开发和商业化权利，Ambrx公司则保留在中国之外的权利。 Ambrx的旅程还在继续，其以合成生物学为基础进行的新药研发策略，将是众多药企学习的典范。参考资料： 1.https://ambrx.com/ 2.https://www.jiemian.com/article/926721.html 3.https://xueqiu.com/4779222867/275711025 *封面图片来源：123rf 近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台