2023年走出国门的创新药

2024-02-13

ASCO会议申请上市上市批准临床3期临床结果

近年来，国产创新药一直在不断尝试走出国门，但是也因为缺乏国际多中心临床数据、临床获益不甚明确等原因，而遭到碰壁。在2023年，国产创新药迎来了井喷出海，在海外市场上市的国产创新药达到了4款，经历多番曲折的国产PD-1终于成功敲开欧美市场的大门。替雷利珠单抗在美上市受阻的替雷利珠单抗，率先进入欧洲市场的大门。2023年9 月 19 日，替雷利珠单抗获得欧盟委员会（EC）批准上市，成为第一个在海外上市的国产PD-1，单药用于既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者治疗。欧洲的批准基于RATIONALE 302的Ⅲ期临床数据，与化疗相比，替雷利珠单抗在意向性治疗（ITT）人群中具有显著统计学及临床意义的生存获益，中位总生存期 8.6 vs 6.3 个月。替雷利珠单抗的安全性特征与既往试验一致。FDA也已受理百泽安用于一线治疗不可切除/复发/局部晚期或转移性ESCC患者的上市许可申请（BLA）。用于既往接受化疗后的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），以及联合化疗治疗既往未经治疗的晚期或转移性NSCLC的适应症申请也已获得EMA的受理。特瑞普利单抗君实是国内首家向FDA提交上市申请的国产PD-1药企，与百济一样，君实的PD-1在美国的上市申报也颇为曲折，因为新冠疫情旅行限制导致在美上市进程延期。不过随着新冠疫情好转，2023年FDA顺利完成特瑞普利单抗中国生产基地的上市前检查。2023年10月28日，特瑞普利单抗获FDA批准上市，商品名为Loqtorzi，联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（R/MNPC）患者的一线治疗、单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。国内首个获批上市的国产PD-1，也是美国第一个获批鼻咽癌的免疫疗法。获批主要基于POLARIS-02及JUPITER-02临床试数据。2023年的ASCO年会上，君实生物报告了JUPITER-02总生存最终分析结果，截至2022年11月18日（中位生存随访36个月），特瑞普利单抗3年的OS率达64.5%，经独立评审委员会(BIRC)评估的中位PFS分别为21.4个月（对照组8.2个月），对比化疗延长13.2个月，疾病进展或死亡风险降低48%，未发现新的安全性信号。特瑞普利单抗也获得了欧盟和英国监管机构的审评，并向澳大利亚监管机构的提交上市。国产PD-1四小龙中，君实生物的PD-1也是唯一一个未遭到合作方退货，并且成功在海外上市的PD-1。呋喹替尼公司的第二款产品呋喹替尼凭借国际多中心临床（FRESCO-2）数据成功敲开FDA监管大门，成为第四个登陆美国市场的国产创新药。2023年11月9日，FRUZAQLA™（呋喹替尼/fruquintinib）获得FDA批准上市，用于经治转移性结直肠癌患者。呋喹替尼也是美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌（mCRC）的针对全部三种VEGF受体激酶的高选择性抑制剂，无论患者的生物标志物状态如何。呋喹替尼是和黄医药自主研发的一种选择性、口服VEGFR-1、-2及-3抑制剂，通过抑制VEGFR的磷酸化，呋喹替尼可以限制肿瘤血管的生成，进而阻止肿瘤的生长。2018年9月4日，呋喹替尼在国内获得批准上市，用于经治的转移性结直肠癌（mCRC）患者。呋喹替尼作为mCRC患者三线标准治疗方案已获得多个国内外指南推荐，其销售表现也十分亮眼，上市的首个完整销售年（2019年），呋喹替尼销售额便达到1760万美元，在2020年1月呋喹替尼获纳入国家医保药品目录后，销售增量明显，2020年至2022年呋喹替尼的销售额分别达到3370万、7100万和9350万美元。2023年上半年市占率达47%。2023年3月，和黄医药与武田达成了授权许可协议，武田以4亿美元的首付款+7.3亿美元的里程碑付款以及销售分成获得呋喹替尼中国区以外的开发和商业化独家权益，该交易也是国内小分子创新药金额最大的海外BD项目。此次呋喹替尼在美获批将触发3500万美元的里程碑付款。目前呋喹替尼在欧洲的上市申请已获得EMA受理，在日本的上市申请于2023年已提交。现下，和黄医药向欧洲药品管理局（EMA）提交的呋喹替尼上市许可申请已获受理，随后和黄医药又向日本厚生劳动省提交了新药上市申请。Ryzneuta2023年11月17日，亿帆医药发布公告，其控股子公司亿一生物自主研发的第三代长效rhG-CSF（粒细胞集落刺激因子）升白药Ryzneuta在美国获批上市，用于治疗成年非髓性恶性肿瘤患者接受化疗后出现的中性粒细胞减少症。Ryzneuta为基于Di-KineTM双分子技术平台开发，含有重组人G-CSF G-CSF双分子，兼具长效和强效的生物学特点。在中国、欧洲及美国分别开展的三项III期临床试验结果显示，在一些具有临床意义的指标上，的临床疗效优于临床上原研短效升白药（非格司亭）和长效升白药（培非格司亭Neulasta®）今年5月，Ryzneuta在中国获批上市销售，是国内首个获批上市的第三代升白药，进入2023年国家医保。2023年12月，Ryzneuta获得美国NCCN指南推荐。事实上，Ryzneuta在美的上市旅程也颇为曲折，Ⅰ期临床开展距离在美获批已有13年之长。2021年3月30日，亿一生物向FDA提交了上市申请，不过中间因疫情原因无法进行现场核查而“耽误”两年。市场推广方面，亿帆医药与正大天晴达成了合作协议，正大天晴获得Ryzneuta在中国独家商业化权益，为此，正大天晴将向支付最高2.1亿元的首付款与里程碑付款，以及分级的净销售额提成费。2022年11月，亿帆医药将Ryzneuta美国独家商业化权益授权给了ACROTECH公司，亿帆医药则获得最高额不超过2.365亿美元许可费（首付款+里程碑付款）以及两位数的净销售额分成。目前，Ryzneuta在欧盟已申报上市。总结进军海外市场已经不再是一个美好的愿景，国产创新药走出国门的同时，也逐渐展现出不凡的国际市场竞争力。泽布替尼和Carvykti取得超预期的销售成绩表明，国产创新药也具有与全球制药巨头同台竞技的实力。随着国内企业研发能力提升，我国创新药将在国际上获得越来越多的认可，未来会有越来越多国产创新药进军欧美市场，为全球患者临床获益贡献来自中国的创新药力量。参考：FDA批准第4款国产创新药上市