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恒瑞
PARP1抑制剂
PARP1
抑制剂出海带来的思考
2023-11-08
·
智慧芽新药科讯
临床1期
引进/卖出
抗体药物偶联物
10月底
恒瑞
和
默克
首付款1.6亿欧,总金额14亿欧的大交易刷爆各大公众号和朋友圈。交易主要包括
恒瑞
自主研发的
PARP1
抑制剂HRS-1167和
Claudin-18.2
抗体偶联药物(ADC)SHR-A1904。交易并未透露小分子和大分子首付款的分配比例,以当前ADC火爆的出海来看,
SHR-A1904
应该会有更高的占比。图1智慧芽药物交易搜索创新药出海通常有两种模式,自营模式或将产品的临床推进和商业化权益授权给其他制药公司,并获得里程碑付款和一定比例的销售分成,即BD模式。考虑正在进行临床试验的项目有一定失败风险,通常把BD合作首付款金额作为排序的重要依据。表1
恒瑞医药
lisence out 项目一览在此之前,
恒瑞
的几个出海项目分别有
SHR0302
、
SHR1459
、
阿帕替尼
、
卡瑞丽珠单抗
、
吡咯替尼
以及
SHR1701
等。而小分子出海首付款最多的是今年2月份
恒瑞
lisence
Out
的
EZH2
抑制剂SHR2254,首付款达到了1100万美元,SHR2254毕竟已处于临床I/II期,首付款自然不会低。SHR2254治疗的适应症包括:
B细胞淋巴瘤
、
外周T细胞淋巴瘤
、
前列腺癌
和
实体瘤
等。这次直接将首付款记录提升到1.6亿欧,对
恒瑞
来说具有里程碑意义。那么作为局外人,我们能从中得到哪些启发呢。笔者仅聊一点
PARP1抑制剂
PARP1
抑制剂带来的启发。智慧芽专利数据库中的
HRS-1167
在智慧芽新药情报库中搜索
HRS-1167
,能得到如下相关信息。HRS-1167是小分子化药物,其靶点为
PARP1
。
PARP1
是一种与DNA修复和细胞凋亡相关的蛋白质,其在
肿瘤
发展中起着重要的作用。因此,
HRS-1167
被广泛应用于
肿瘤
治疗领域。图2
HRS-1167
单药用于评估对
晚期实体瘤
的有效性和安全性目前,
HRS-1167
正在进行针对
实体瘤
的临床1期研究。
实体瘤
是一种常见的
肿瘤
类型,包括
肺癌
、
乳腺癌
、
结直肠癌
等。通过针对
PARP1
的作用,
HRS-1167
可能能够干扰
肿瘤
细胞的DNA修复机制,从而导致
肿瘤
细胞的死亡或抑制其生长。随着进一步的研究和临床试验的进行,
HRS-1167
有望为
肿瘤
患者提供一种新的治疗选择。图3与
HRS-1167
关联的两组专利如图3,搜索
HRS-1167
,在智慧芽数据库中找到两组
恒瑞
申请的专利,分别是CN115403595A和WO2022247816A1。
WO
专利还有台湾同族专利TW202313630A,这些专利保护的药物均可能包含
HRS-1167
。如图4所示,2021年5月24日和27日,
恒瑞
分别发起两项专利的临时申请,并获得相应专利分子通式和化合物的优先权。哪篇专利更重要,基本也是一目了然。笔者以为
HRS-1167
为WO2022247816A1中的实施例2结构的可能性较大。WO专利中的实施例2化合物显著抑制重组
PARP1
活性(IC50= 11 nM),其选择性优于重组
PARP2
(IC50= 1779 nM)。在细胞滴度-glo检测中,它对人乳腺MDA-MB-436和
BRCA2
敲除的结肠癌DLD-1癌细胞(IC50分别为1和2.5 nM)显示出抗增殖活性,对野生型DLD-1癌细胞(IC50大于250 nM)无显著活性。WO2022247816A1包含了10个实施例以及相对应的异构体。CN115403595A则包含了4个实施例和相关异构体。图4
恒瑞
两篇专利和可能的lead分子结构这两篇专利均是对
阿斯利康
的
PARP1
抑制剂AZD5305的fast follow,
恒瑞
再次用最小的成本(14个实施例的合成),实现了利益的最大化。也不得不感慨AZ在
PARP
抑制剂上研发实力的强大,AZ还有另外一款入脑的
PARP1
选择性抑制剂AZD9574(2022年ACS春季会议首次披露结构),相信
恒瑞
应该也有布局。图5
AZD9574
的结构如图6为
AZD5305
的结构和部分体内数据。
AZD5305
的体内临床前PK特征在小鼠、大鼠、犬和食蟹猴中进行了测定。化合物
AZD5305
的CLp非常低,分别为0.23、1.1、0.33和0.84mL/min/kg,小鼠、大鼠、犬、猴的稳态分布体积(Vss)为0.17,0.38、0.30、0.38L/kg。血浆半衰期分别为8.0、4.6、10和7.1h。
AZD5305
的口服生物利用度在所有物种中都很高,与低的肝脏清除率和高的吸收比例一致。比较低的未结合清除率,加上高活性,预计体内有效剂量可以降低。图6
AZD5305
的优化和部分体内数据但是目前临床试验并未透露
AZD5305
的剂量,2023年7月份更新的临床登记信息只有两项:NCT05938270和NCT05797168。其中NCT05797168是
AZD5335
作为单一疗法和联合抗癌药物治疗
实体瘤
患者的I/IIa期研究,
AZD5335
是
阿斯利康
的一款
FRα
ADC药物,
AZD5305
作为联用药物。NCT05938270也涉及到与达罗卢胺的联合用药。并且,专利WO2023089527中包含了
AZD5305
与
TROP-2
的ADC药物
DS
-1062联用抗
肿瘤
效果的实施例。专利WO2022074617则是
AZD5305
和
DS8201
联用的介绍。在
AZ
公开的管线中
AZD5305
似乎也并未给予足够的重视。总结 根据前面的分析,HRS-1167比较可能的结构是WO2022247816A1中实施例2的分子结构。这个分子和
AZD5305
结构的区别也仅仅是接了一个6元氧环,并拆分得到其中之一的异构体。而专利披露的一些临床前数据表明,这一系列大概率是和
AZD5305
比具有潜在的优势。这种设计策略并不少见,比如
劲方医药
转让给
信达
的
KRAS
抑制剂。不过,临床前的优势是否能顺利的转化为临床优势始终充满了未知。
恒瑞
的大金额首付款出海不仅给老牌药企、Biopharm树立了标杆,也给biotech树立了榜样,临床前不能以3000万美金以上首付款出海的biotech或许都该思考一下生存危机了。参考资料:1.九尾灵狐,谁能接班奥拉帕利?智慧芽新药科讯.2.智慧芽新药情报数据库和专利数据库.点击图片,免费GET海量新药信息 👇👇👇
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机构
江苏恒瑞医药集团有限公司
Merck & Co., Inc.
江苏恒瑞医药股份有限公司
[+6]
适应症
肺癌
外周T细胞淋巴瘤
实体瘤
[+5]
靶点
PARP1
CLDN18.2
EZH2
[+7]
药物
PARP1抑制剂(Duke Street Bio)
SHR-A1904
艾玛昔替尼
[+10]
标准版
¥
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