60亿美元出海背后，制药一哥学“精”了？

2024-05-17

交易

引进/卖出并购

撰文| 石若萧编辑| 润屿 Kathy5月16日，正当大半行业人都因为美国众议院最新通过的《生物安全法案》而烦闷时，“一哥”恒瑞突然放出了个好消息：就其自研GLP-1产品组合完成了一笔大额license-out交易，首付款加里程金累计可高达60亿美元，此外还能获得对方公司Hercules19.9%的股权份额，以及一定的销售提成。值得注意的是，Hercules是一家为此次交易专门设立的特殊目的公司（SPV），于本月才成立，由贝恩资本生命科学基金联合AtlasVentures、RTW资本、Lyra资本联合出资4亿美元创立。相较以往产品纯粹的License-out，或者“Co-co”合作模式，恒瑞此次的出海打法，都较为新颖与独特。但这笔巨额交易有几处引发了不少议论。首先是相比交易总额，首付款很低，只有1亿美元；其次是“拿”了对方近20%的股权，在不少分析人士看来，存在“自己买自己”，从而在二级市场炒高股价的“嫌疑”。所以，这到底算不算一次利好？恒瑞加速出海去年以来，恒瑞逐渐加大寻求对外合作力度，“自研+BD”并重的步伐大大提速。2023年，恒瑞一共达成了5次对外交易，交易总金额超40亿美元。2月，恒瑞自主研发的抗肿瘤创新药EZH2抑制剂SHR2554在大中华区（包括中国内地、香港、澳门及台湾）以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家权利，许可给美国Treeline Biosciences公司，交易总额超7亿美元，首付款1100万美元。8月14日，恒瑞医药发布公告，将具有自主知识产权的1类新药SHR-1905注射液项目有偿许可给美国One Bio公司，后者将获得在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化SHR-1905的独家权利，并向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑付款2500万美元，研发及销售里程碑款累计可达10.25亿美元，以及达到年净销售额两位数比例的销售提成。不久后的10月，更是一个月内完成了三笔交易。10月8日，恒瑞医药宣布，将自主研发的人表皮生长因子1/2/4（HER1 /HER2 /HER4）靶向药物马来酸吡咯替尼片 HER2 /HER4）靶向药物马来酸吡咯替尼片在印度范围内开发及商业化的独家权利，有偿许可给印度上市公司Dr. Reddy's。恒瑞将收取300万美元的首付款，并有权收取最多1.525亿美元的销售里程碑款；10月17日，又将PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗 PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合疗法治疗肝癌适应症有偿许可给美国Elevar Therapeutics公司，Elevar将在达到一定累计净销售额后向恒瑞支付累计6亿美元的销售里程碑款，并在超过一定累计净销售额后额外付款，另有实际年净销售额20.5%的销售提成；月底，又宣布与默克就其自主研发的PARP1 抑制剂HRS-1167达成独家许可协议。该协议还包括恒瑞自主研发的Claudin-18.2抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1904的独家选择权。根据协议条款，恒瑞将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，以及研发里程碑付款、销售里程碑付款。以上潜在的付款总额可能高达14亿欧元。此外，默克还将向恒瑞支付高至两位数百分比的销售提成。而这也是恒瑞首次开启与MNC的合作。然而，看起来一帆风顺的过程，却很快遭到了业界的质疑。2024年初的JPM大会上，GSK以14亿美元收购了Aiolos Bio公司，收购围绕的关键哮喘新药AIO-001正是2023年8月One Bio从恒瑞授权而来，One Bio公司正是改名之前的Aiolos公司。在买进恒瑞管线2个月后，仅有这么一个产品的Aiolos Bio公司就宣布完成了2.45亿美元A轮融资，又几个月时间过去，2500万美元就成了14亿美元。而在高价卖给GSK之前，Aiolos Bio并没有对该管线做什么实质性的临床推进。也就是说，恒瑞的这笔交易，远远没能兑现管线的全部价值。一直在进步这一次恒瑞的license-out，明显吸取了上回的教训，变得“精明”了很多。本次对外授权，涉及到的产品共计三款，分别为GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729，适应证皆属于代谢领域，其中HRS-7535为小分子GLP-1受体激动剂；HRS9531为GLP-1/GIP双受体激动剂多肽注射和口服产品；HRS-4729为下一代肠促胰岛素产品。开研发阶段，两款处于II期临床阶段，一款尚处在临床前研究阶段，合计披露已投入研发费用约1.5亿元，约合2000万美元。而本次交易，从对手方中能稳妥拿到的首付款就有1亿美元，一加一减，无疑是赚的。而除了首付款、销售里程碑款和销售提成之外，恒瑞还设置了多道“保险”，比如完成技术转移后的1000万美元的近期里程碑付款；不超过2亿美元的临床开发及监管里程碑款（基于HRS-7535临床开发进度及FDA首次批准上市）；以及Hercule公司19.9%的股权。随着临床过程推进，不但可以继续拿钱，并且还拿走了对手方20%的股权。这意味着，无论对手方Hercule公司接下来是选择继续融资，还是自己推进管线，还是把管线卖给别的公司，恒瑞都能从中分走一杯羹，从而杜绝了类似Aiolos Bio的“惨案”再度发生的可能。当年，有业内人士曾如此来评论Aiolos Bio“惨案”：中国药企出海，就好比国内上世纪90年代有地方老板想把特产卖到大城市做成名牌。虽然货是好货，技术上有竞争力，但因为没有品牌力和认知，因此必须靠当地的经销商甚至“中介”一块想办法，才能将产品的品牌价值给抬上去。但由于信息不对称，合作过程中，产品方吃点亏，是难免的。那么现在，恒瑞的态度很明显了：不光是要给产品找个好卖家，还要在后续的开发、商业化等环节同样拥有话语权。更令人欣慰的是，随着时间推移，中国企业出海次数越来越多，经验越来越丰富，形式上也出现了更多的创新和进步。比如去年底百利天恒与BMS的超大额对外授权，授权费用由8亿美元预付款、5亿美元近期或有付款、71亿美元里程碑金额构成。并且双方还将分担BL-B01D1全球开发费用，以及分享在美国市场的利润和亏损。除了阶梯式付款外，双方共担研发费用，之于百利天恒方面节约了成本，之于BMS降低了风险，属于合作共赢。更早的2017年，传奇生物就与强生达成许可协议，将共同推广Carvykti的全球商业化。根据当时签订的协议，双方将五五分成海外市场的营收，而如果Carvykti未来在中国实现商业化，传奇生物则可以分得七成营收。彼时的传奇生物虽然拥有很强的早期研发能力，Carvykti也取得了不错的临床数据，但既没有后期研发经验，也没有产品商业化能力。而同强生的合作，传奇不仅无需进行全球商业团队布局，还获得了3.5亿美元的首付款，解决了产品后期研发所需的资金，从而顺利出海，取得了不俗的业绩。中国企业有着惊人的学习能力，虽然难免失败，但擅长从失败中不断总结经验，不断进步。不知不觉间，行业已经做了许多次出海尝试，什么样的路径和方式适合自己，各个企业都有了清晰的认知。