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成立2年、市值40亿美元,一场有预谋的“生物科技实验”
2024-03-16
·
药智网
IPO
免疫疗法
临床2期
成立仅7个月,顺利IPO;资本寒冬,IPO超募3亿美元;上市仅9个月,股价涨幅311%,市值达到40亿美元。你很难想象,这些战绩,都是一家核心管线均处于临床前biotech,Apogee创造的。当然,一切并非毫无迹象可循。
癌症
之外,市场对于自免热度极高。近两年,大额并购案不断,
度普利尤单抗
的持续进击,更是刺激着市场的神经。而
Apogee
要做的,则是挑战甚至超越度普利尤单抗。作为一家开发
炎症
和免疫学(I&I)适应症差异化疗法的biotech,
Apogee
核心管线有二,
APG777
和
APG808
。前者是一款延长半衰期的长效
IL-13
抗体,用于治疗
特应性皮炎(AD)
,后者则是一款延长半衰期的畅销
IL-4Ra
抗体,用于治疗
慢性阻塞性肺病(COPD)
。由于
APG808
尚未进入临床,因此,市场当前的热情核心是源于
APG777
的潜力。在临床前研究中,
APG777
表现出与另一种
IL-13
药物(
礼来
的
Lebrikizumab
)“相当或优于”
IL-13
抑制作用,且半衰期明显更长,预计给药间隔可能是每两个月或每三个月。而
度普利尤单抗
需要每两周给药一次。而最新的1期研究的结果,超过了
APG777
的预期,其将加速二期临床,并探索3个月到6个月注射一次的治疗方案。
APG777
展露出优于当前同靶点药物甚至是
IL-4Rα
单抗的潜力,
Apogee
甚至称其能够成为未来500亿美元
AD
市场的领导者。基于此,尽管仍处于临床早期,但市场已将预期打满。那么,Apogee能撑起市场的期待吗?012年40亿美元
Apogee
成立于2022年,是
Paragon Therapeutics
拆分出的第一家公司。2022年12月7日,
Apogee
宣布完成1.69亿美元B轮融资。根据
Apogee
官网公布的信息,目前公司拥有四条具有数十亿美元潜力的管线,适应症集中于
AD
、
COPD
、
哮喘
等相关I&I领域。其中,
APG777
和
APG808
为核心管线。半年后,
Apogee
成功在美国完成IPO上市。尽管市场寒冬依旧,但Apogee依旧完成了超募,募资3亿美元,仅次于去年5月上市的Acelyrin(IPO募资额达5.4亿美元)。上市首日,公司股价首日暴涨24.88%。无论是IPO发行规模,还是首日涨幅,均显示出市场对Apogee的超高热情,然而,
Apogee
仅仅成立7个月时间,核心管线尚未正式进入临床阶段。如果算上IPO募资,意味着
Apogee
在成立半年多的时间,便累计获得了3.69亿美元的融资。这还是在市场下行、资本寒冬之中完成的。这样的成绩,对于绝大多数苦于寒冬融资无门的biotech,绝对是不敢想象的事情。那么,为什么Apogee获得资本市场的追捧?这背后是市场对于自免潜在重磅药物的追捧。2022年12月,
辉瑞
与
Roivant Sciences
宣布成立Telavant,专注于
TL1A
单抗RVT-3101的开发和商业化;12月,
武田
以60亿美元的价格从
Nimbus Therapeutics
收购口服的
选择性变构酪氨酸激酶2(TYK2)
抑制剂NDI-034858;2023年4月,
默沙东
以118亿美元收购
Prometheus Biosciences
,获得了
TL1A
资产;6月,
礼来
以24亿美元收购
DICE Therapeutics
;10月,
罗氏
以71亿美元收购
Telavant
,获得后者重磅核心产品
溃疡性结肠炎
候选治疗药物
RVT-3101
……在海外,
自身免疫疾病
药物市场一直是药王储备池。尽管老药王
修美乐
在专利悬崖之下,销量一路下滑,但
度普利尤单抗
等后来者的快速崛起,依旧让市场对自免领域充满想象。2023年底,Nature杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了2024年销售额排名TOP10的产品,
修美乐
掉出前十,
度普利尤单抗
预计将进入前三甲。2023年,
度普利尤单抗
销售额达到115.7亿美元,支撑
度普利尤单抗
销售额的一个重要适应症,便是
特应性皮炎
。今年,
度普利尤单抗
还有不少新适应症里程碑事件,未来其销售额天花板值得遐想。而Apogee要做的便是挑战甚至超越度普利尤单抗。02瞄准自免痛点度普利尤单抗的吸金力度之大,让后来者们蠢蠢欲动,
特应性皮炎
也成为了药企的必争之地。一来,这一市场患者规模庞大;二来,由于
特应性皮炎
致病机制尚未完全清晰,因此无法治愈,患者需要长期用药。最重要的是,由于现有药物普遍都有较大的副作用,或是依从性不高,如
度普利尤单抗
需要每两周给药一次,这使得,对
特应性皮炎
的治疗存在着极大的临床未满足需求。
Apogee
则瞄准这一痛点,其核心管线主打长效半衰期。这对于需要长期用药的自免患者,无疑是一大吸引力。其当前进展最快的管线,即意在挑战
礼来
Lebrikizumab
、
赛诺菲度普利尤单抗
的重磅竞争对手
APG777
。与
Lebrikizumab
一样,APG777靶向
IL-13
细胞因子。在免疫系统异常
炎症
假说中,异常
炎症
,是指由于各种因素导致的患者皮肤屏障受损,患者接触过敏原后,被激活的由2型辅助性T细胞驱动异常免疫应答。理论上,阻断
IL-4
和
IL-13
这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子,能阻断Th2
炎症
的中枢通路,抑制过强的免疫反应。
IL-13
和
IL-4
作为配体,要和相应受体结合才能发挥功能。
度普利尤单抗
的机制是用
IL-4Rα
抗体与
IL-4Rα
结合,
IL-13
和
IL-4
自然无从与受体结合。而
APG777
则被设计为结合
IL-13
,从而通过阻止
IL-13Rα1
/
IL-4Rα
异二聚体的形成来破坏Th2信号传导。其独特之处在于,通过YTE突变优化抗体结构,使药物半衰期和给药周期大幅度延长,提高患者的用药依从性。
APG777
在片段可结晶(Fc)区含有三重氨基酸修饰,通常为M252Y/S254T/T256E(即“YTE”突变),旨在通过在酸性pH条件下增加与新生儿Fc受体(FcRn)的结合来延长其在非人灵长类动物和人类中的半衰期。临床前数据显示,
APG777
在抑制
IL-13
信号传导方面与
礼来
的
Lebrikizumab
有相同或更好的效力,且半衰期更长。预计
APG777
的人类半衰期约为80至110天。这样的研究数据,支持
APG777
每两个月一次的维持给药计划。因为许多
AD
患者会经历“针头疲劳”,尤其是儿科患者经常害怕针头,每两三个月给药一次,将会增加患者的用药依从性。这可能会为中度至重度AD患者护理标准,带来潜在的变革性变化。也正是基于这一预期,Apogee倍受资本追捧。临床前的优秀表现延续至一期临床,甚至大超Apogee预期。数据显示,
APG777
能够抑制
AD
关键生物标志物pSTAT6和
TARC
持续3个月以上;与
IL-13
类药物拥有类似的安全性,相比
IL-4Rα
单抗
结膜炎
发生率低、止痒方面表现不错;超长的半衰期,二期临床将探索3个月到6个月注射一次的治疗方案。
Lebrikizumab
在
特应性皮炎
的临床效果已经堪称优秀,相比
度普利尤
单抗用药方式更长效(四周一次)且安全性也更具优势,而
APG777
则展现出更优的潜力。3到6个月意味着,
APG777
每年仅需2-4次注射,而当前治疗范式为每年12-26次注射。如果能够继续保持,无疑将极大提升患者依从性。这一结果发布后,
Apogee
股价暴涨42%,目前总市值已达40亿美元。03一套行之有效的打法不止
APG777
,Apogee其他管线也主打长效。比如
APG808
。这是一种靶向
IL-4Ra
的延长半衰期单抗,用于治疗
COPD
。在头对头临床前试验中,已经证明,
APG808
在抑制
IL-4Rα
信号传导方面,与
度普利尤单抗
相同或更好的效力。此外,根据临床前研究,
APG808
可以每六周或每两个月维持给药一次,而第一代
IL-4Rα
抗体每两周给药一次,
APG808
将带来显著的改进。
Apogee
的第三个项目
APG990
是一种针对
OX40L
的延长半衰期单抗,同样用于治疗
AD
。虽然该靶点在
肿瘤
适应症研发方面遭遇挫折,但
OX40
或其配体
OX40
L的抗体一直是全球自免领域的研发热门方向。随着
安进
、
赛诺菲
的
OX-40
抗体的突破,竞争更是白热化。
Apogee
第四个项目
APG222
,是针对
IL-13
和
OX40L
的潜在联合疗法用于
特应性皮炎
。可以看到,
Apogee
的核心管线主打的就是半衰期延长,且围绕自免领域的热门靶点做了多重布局。除此之外,
Apogee
也希望不断扩大药物的适应症。比如针对
APG777
,Apogee表示可能会在2025年启动一项针对
哮喘
的2期试验,以进一步评估开发
APG777
用于其他I&I适应症的机会,包括
斑秃
、
鼻窦炎
、
慢性自发性荨麻疹
、
嗜酸性粒细胞性食管炎
和
结节性痒疹
等。表面来看,Apogee获得市场追捧,是基于其核心管线的巨大潜力。但更进一步来看,这更像是由Paragon背后的投资机构发起的,一场有预谋的“生物科技实验”。
Paragon
Paragon
是由
Fairmount Funds
创办,
Apogee
创始股东也包括了
Fairmount
和Venrock两家机构。正如前文所说,
Apogee
是从
Paragon
拆分出来的第一家公司,
Spyre Therapeutics
则是
Paragon
拆出来的第二家公司。从管线策略来看,Spyre与Apogee极其相似。Spyre核心管线为针对
炎性肠炎(IBD)
的长效抗体,
SPY001
和
SPY002
预计2024年进入临床研究阶段。其中,SYP001的靶点为
α4β7
,即
武田
的重磅
IBD
药物
维得利珠单抗
的靶点。Spyre表示,相比
维得利珠单抗
目前是每两周一次给药,SYP001的目标是达到每两个月或每季度给药。
SPY002
则靶向重磅交易不断的
TL1A
。去年,
默沙东
和
罗氏
先后斥巨资收购相关管线。Spyre对SYP002同样充满信心。从资本市场表现来看,Spyre先Apogee一步完成借壳上市。去年6月,
Aeglea
宣布以换股交易的方式收购
Spyre
。尽管均处于临床前,但
Spyre
的管线同样吸引了大量投资者。
Aeglea
与PIPE投资(私募基金)达成无投票权可转换优先股的最终协议,筹集到2.1亿美元。这些资金将用于推进
Spyre
潜在同类最佳的IBD产品组合并支持运营,直至2026年。而自2023年11月至今,
Spyre
股价涨幅超过270%,最新市值达16亿美元。换句话说,在资本市场表现层面,Spyre与Apogee同样优秀。在资本情绪高涨时期,大部分管线仅处于I期临床阶段,甚至更早期的biotech也能完成上市融资。但如今的环境,市场更追求确定性。
Spyre
、
Apogee
却靠着临床前管线,迅速完成融资、上市。Paragon似乎形成了一套行之有效的路径,旗下公司所选择的领域,存在着巨大的未被满足的临床需求,均主打长效针对市场痛点,完美契合了市场对于自免潜在重磅药物的追捧。当然,一切还要靠数据说话。在自免这一大风口上,Apogee并非被吹得最高的那一个。去年5年,自身免疫新药公司Acelyrin以5.4亿美元融资,高调完成IPO上市,成为2023年美股IPO规模最大的生物医药企业,上市首日同样大涨30%。但随着其核心管线在治疗
中度至重度化脓性汗腺炎
的IIb/III期试验中失败,Acelyrin又回到了现实。如今,Acelyrin市值仅8亿美元。去年一年其股价较IPO发行价跌去56%,成为年内表现最差的生物医药新股。相比之下,Apogee已经用一期数据证明了其临床前数据的可延续性,也获得了市场的大力追捧;Spyre则还处于自证阶段。尽管早期数据亮眼,后期翻车的故事屡见不鲜,但华尔街大佬们愿意加入这场豪赌。注:以上图片来源氨基观察来源 | 氨基观察(药智网获取授权转载)撰稿 | 武月责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Apogee Therapeutics, Inc.
Eli Lilly & Co.
Paragon Therapeutics, Inc.
[+14]
适应症
肿瘤
炎症
特应性皮炎
[+14]
靶点
IL-13
IL-4Rα
VEGI
[+7]
药物
度普利尤单抗
APG-777
APG-808
[+12]
标准版
¥
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