恒瑞License-out的得与失

2023-11-06

抗体药物偶联物引进/卖出并购信使RNA临床1期

10月30日晚间，恒瑞医药发布公告，宣布其与德国默克公司达成PARP1抑制剂HRS-1167独家许可协议，同时授予默克恒瑞自主研发的Claudin-18.2抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1904独家选择权。这是今年以来恒瑞的第5个成功的国际BD案例，但由于是首次牵手大型跨国药企，遂引发业内广泛关注。各路媒体对本次交易已做了各个角度的分析，从研发能力到品牌输出，从财务影响到战略意义，启发颇多。笔者也从4个方面谈谈自己的看法，其中有赘述，也有自己的角度。Presentation首先，能够被跨国药企认可，项目的含金量自然是足够高。本次交易涉及的两个项目，PARP1高选择性抑制剂HRS-1167和Claudin-18.2靶向性ADC分子SHR-A1904，各有其明显的长处。 HRS-1167被称为是“下一代选择性PARP1抑制剂 PARP1抑制剂”。目前已上市的PARP抑制剂（共6款，可以统称为“上一代”）可以同时抑制PARP1和PARP2，这不仅不是治疗所必需，还会带来毒副作用（比如奥拉帕利的末线卵巢癌适应症就因其血液毒性而被撤回），并且疗效也有限。因此，新一代的PARP1抑制剂 PARP1抑制剂的开发一直是热点。奥拉帕利的原研厂商阿斯利康研发的AZD5305和AZD9574均已进入临床阶段，英派药业与Eikon Therapeutics合作开发的IMP1734已经获得FDA的临床试验许可。在这样的竞争态势下，默克选择了恒瑞的HRS-1167，充分反映了该分子的质量之高。公告也指出，HRS-1167具有很强的PARP1选择性，效果比第一代药物更好，不仅有更高的联用潜力，还能拓展患者群体。SHR-A1904是一款携带TPOPi毒素的ADC药物，靶向热门靶点CLDN18.2，目前正在进行临床一期实验。在国内，针对该靶点的大分子药物研发早已进入白热化，单抗、双抗、ADC甚至CAR-T，都在积极布局；对于ADC，国内企业正在积极对外授权，包括科伦博泰授权给默沙东的SKB315、康诺亚/乐普授权给阿斯利康的CMG901、礼新授权给Turning Point（后被BMS收购）的LM-302以及石药集团授权给Elevation Oncology的SYSA1801。默克选择SHR-A1904与众友商一较高下，充分表明了这家巨头对该药物的认可度。“研发一哥”的创新能力，终于获得国际一线玩家的肯定。得论得到的，首先，自然是品牌影响力。从过往的创新药项目交易情况来看，确实相对比较平淡。自2018年终止与Incyte关于卡瑞利珠单抗的授权协议以来，多年没有能掀起浪花的对外授权，今年前4项交易的买方也并非知名企业。此次交易的买家为国际一线的制药公司，这一级别的背书直接拉高了恒瑞整个公司及其研发团队的段位，这对于公司后续的项目合作甚至商业化拓展都会有深远的意义，毕竟多年研发积累才刚刚开始兑现。其次是现金流。过往3年，恒瑞集团的现金及现金等价物的净增加额逐年走低，去年只有不到15亿元人民币，充分体现了集采和国谈的双重压力；而光此次交易的首付款就达到1.6亿欧元，折合人民币超过12亿元。另外，在营收和净利润指标方面，过往3年的数据已经是“三连跌”，而今年的这几笔交易有望帮助公司止住颓势。可以想见，今年的恒瑞在财务上会形成一个非常积极的正反馈，研发管线上各个阶段的项目均将不同程度地受益。这些对于在目前的大环境下仍身处转型的深水区、前途依然算不上康庄大道的恒瑞来说，是实实在在的强心针。从此，恒瑞的创新药研发能力正式被认为跻身全球一线水平，品牌效应得到加强，国内、国外双线布局的策略也能够找到较为清晰的节奏感。“失”从这笔交易中，所谓的“失”，大概就是未来很长一段时间内，对创新药进行自主的国际化开发和营销的主动权的丧失。不过，这对于现阶段的恒瑞和现阶段的这2个项目来说，本来就并不容易。人们喜欢通过研究日本药企的国际化之路来预测国内大药企的可能的国际化路径，毕竟如今国内的药政环境与30年前的日本有诸多相似之处。若要找一家作为恒瑞的对标，武田制药最为合适。从武田的发展历程上，我们可以看到，它先后经历了以汉方销售为主的原始积累、跨国公司药品代理销售、仿制药研发、仿创药研发和国际化营销（与跨国药企共同开发国际市场，而非转让国际市场的开发权益）、国际化并购这几个阶段，顺着时代的脉络走出了一条非常清晰的路径。而恒瑞从做木梳子起步，先后经历了简单医用耗材的产销、仿制药的产销、“仿创结合”的药物开发这几个阶段，目前已经处于向创新药企转型、努力开拓国际市场的时期。可以清楚的是，由于一些众所周知问题，中国医药企业在相关国家的产品推广、资产并购等活动所受到的阻力要大得多，FDA可以在某些同样的事件上显现出不同的标准。因此，恒瑞医药要完成国际化药企的蜕变，路径大概率与武田的完全不同，需要独立自主的探索。因此，此次交易也不能算“失”。它除了能迅速变现，让这两个早期项目的价值提前落袋为安之外，或许也是以退为进，先打磨底层的研发和产品的“硬实力”，再图将来。生态位上述几点都指向同一个大的命题，那就是“恒瑞们”的生态位。在国际上（主要是欧美、日本等发达市场），通常只有小型的制药公司或生物技术公司出于自身的后端资源的限制等因素的考虑，选择将项目的开发和商业化权益进行部分或全部转让，大型制药公司很少做对外授权（除了因战略或财务考量而“清除”资产），“小公司做前端，大公司做后端”已经是一个相对成熟的生态系统。对于恒瑞医药这样一家本土的、正在转型期的大型制药公司，它理想的生态位是并购国内外的管线资产，然后再在国内外做后期开发和商业化。但现实不允许。首先，它的创新研发转型期较早，与国内创新药赛道的起步几乎是同一时期，所以内部的研发团队的实力不输于甚至高于国内的行业平均水平，这导致它在国内很难找到理想的合作或并购标的；若是引进国外项目，在国内做商业化，不划算，在国际上做商业化，难度极大。因此，恒瑞采取了全链条自主操作的方式，与biotech一样自主研发，再在国内做商业化，同时尝试将相对成熟的项目或产品向国外公司授权。这几年，大家也习惯了它的运作思路。突然间，将2个临床一期的项目对外授权（不仅让出了国外的开发和商业化权益，还将国内共同开发和商业化的选择权交给对方），这对于国内的研发生态还是有不可忽视的影响的。因为对于biotech而言，恒瑞这样的企业本应该是一个买家和退出渠道，扮演接力项目的后续开发和商业化（或者再转手）的角色；但恒瑞选择了自主研发，与biotech们同质化竞争，还具有后端资源的优势。那biotech们只能选择与国际大厂进行交易，寻求从外部变现。但此次类型的交易意味着，biotech们在研发链条中的位置被国内的pharma（除了恒瑞，还包括石药、科伦等）挤占，这不仅堵住了他们的变现出口，还由于pharma们更加快速的资金周转几乎必然意味的更积极的早期研发布局，biotech们将面临更广泛的同质化竞争。如此，其未来的生存空间将变得更加狭小，行业出清将会加速进行。同时，这也延伸出另一个层面的问题：这些pharma对自己在全球医药行业生态链中的长远定位会是怎样的？他们已经把自己定位成大号的biotech，自动嵌入别人的一个环节中了？还是说，目前只是缓兵之计，迟早会打回去？